T细胞免疫应答关键受体的作用新机制

　　百人博士Nature子刊发表最新成果：T细胞免疫应答关键受体的作用新机制

　　中科院上海生命科学研究院，生物化学与细胞生物学研究所等处的研究人员发表了题为“Dynamic regulation of CD28 conformation and signaling by charged lipids and ions”的文章，发现了TCR，Ca离子和CD28共同形成的双重正反馈电路，揭示了CD28信号传导的新调控机制，有助于了解共刺激信号对TCR信号和T细胞高灵敏度的影响。

　　来自中科院上海生命科学研究院，生物化学与细胞生物学研究所等处的研究人员发表了题为“Dynamic regulation of CD28 conformation and signaling by charged lipids and ions”的文章，发现了TCR，Ca离子和CD28共同形成的双重正反馈电路，揭示了CD28信号传导的新调控机制，有助于了解共刺激信号对TCR信号和T细胞高灵敏度的影响。

　　这一研究成果公布在10月23日的Nature Structural and Molecular Biology杂志上，文章的通讯作者分别为上海生命科学研究院的许琛琦研究员（Chenqi Xu），李华副研究员（Hua Li）以及Omer Dushek。

　　作为免疫系统中的重要成员，T细胞可以提供肿瘤监测，并发挥直接的抗肿瘤效应。但肿瘤可以通过肿瘤微环境中的各种机制来逃避T细胞的攻击。重激活T细胞的抗肿瘤效应已在各种癌症的治疗中显示出极大的临床获益。

　　在免疫应答过程中，T细胞需要经过感应，活化和应答阶段，其中CD28是T细胞中关键的共刺激受体，它调控T细胞的发育、分化、代谢、迁移等生理过程，其功能对于抗肿瘤免疫具有至关重要的意义。近期研究还表明CD28可能成为肿瘤免疫治疗的一个重要分子标记，但是关于CD28跨膜信号的分子机制，科学家至今并不清楚。

　　在这篇文章中，研究人员发现CD28的构象和信号是通过两个具有相反电荷的作用因子：酸性磷脂（acidic phospholipids ）和Ca离子来调节。通过活细胞成像和核磁共振（NMR）等研究手段，他们发现酸性磷脂可以通过碱性氨基酸富集区（Polybasic Region，PBR）与酸性磷脂相互作用，将CD28胞内区完全地屏蔽在膜脂双层中，从而阻止了CD28与下游信号分子的自动结合。同时，T细胞受体（TCR）活化也会诱导在CD28周围的Ca离子浓度增加，直接打破CD28与酸性磷脂的相互作用，帮助CD28的活化。

　　研究人员指出，TCR，Ca离子和CD28一起形成双重正反馈电路，迅速放大抗原刺激信号，并为T细胞产生高抗原敏感性提供信号基础。这项研究揭示了CD28信号传导的新调控机制，有助于了解共刺激信号对TCR信号和T细胞高灵敏度的影响。

　　这项新的工作延续和拓展了许琛琦研究组在细胞跨膜信号转导领域的研究。在2008年，许琛琦等发现了酸性磷脂通过静电相互作用屏蔽T细胞抗原受体（TCR）的酪氨酸磷酸化位点，从而保证TCR处于功能关闭状态（Xu et al, 2008, Cell），阐明了T淋巴细胞维持自身静息态的分子机制。在2013年，许琛琦研究组发现在活化的T淋巴细胞中，Ca2+能够通过静电相互作用中和酸性磷脂负电荷，从而解除TCR的功能屏蔽并帮助TCR的活化（Shi et al, 2013, Nature）。