TDP43基因突变导致蛋白质聚集并产生神经毒性

生物物理所等发现TDP-43基因突变导致蛋白质聚集并产生神经毒性

　　6月12日，Nature Structural & Molecular Biology在线发表了中国科学院生物物理研究所国家“千人计划”人才吴瑛课题组及其合作团队关于TDP-43基因突变导致其蛋白质聚集并产生神经毒性的研究论文(An ALS-associated mutation affecting TDP-43 enhances protein aggregation, fibril formation and neurotoxicity)。这项工作是与协和医科院基础所沈岩-许琪课题组以及国家纳米科学中心王琛课题组等合作完成的，并得到了科技部973计划和中国科学院的资助。

　　TDP-43是一个多功能的DNA和RNA结合蛋白，在细胞内的RNA转录、选择性剪接及mRNA稳定性调节等过程中发挥功能。在肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶变性(FTLD)病人脊髓或大脑受损区域的神经元和胶质细胞中，能检测到泛素化的蛋白质包涵体，TDP-43是其特征性成分。在家族性或散发性ALS病例中，已鉴定出30多个TDP-43的突变，它们多集中于该蛋白C端的甘氨酸富集区。到目前为止，TDP-43形成蛋白质聚集体的机制及其与神经退行疾病的关系尚不清楚。

　　吴瑛课题组于2010年1月在美国《国家科学院院刊》(PNAS)上报道了TDP-43蛋白病果蝇模型方面的研究工作，证明了在果蝇不同种类神经元中过表达人源TDP-43蛋白，能引起类似神经退行性疾病的特征。在此果蝇模型基础上，郭维锐等发现，在果蝇的运动神经元中过表达野生型和A315T突变型TDP-43蛋白均能引起神经元轴突和胞体肿胀，并导致果蝇幼虫运动能力和存活力降低(图1)。TDP-43包含A315T突变位点的C端片段与朊蛋白(prion)具有序列相似性，对该片段进行结构预测发现其有形成β-sheet的趋势。合成的野生型和A315T突变型肽段在体外能形成电镜可见的纤维样沉淀(图2)，二者均对体外培养的神经元有毒性，并引起细胞死亡，而且A315T突变型肽段的毒性较野生型更强。

　　这些结果证明了TDP-43的野生型和A315T突变型在生物化学性质和结构方面有差异，显示出TDP-43的C端片段与朊蛋白的生化及结构性质的相似性，并提示了在病理条件下产生的TDP-43毒性肽段在神经细胞之间横向传播可能是其引起ALS和FTLD疾病的分子机制之一。