VGLL4靶向Hippo与Wnt信号通路互作调控结肠癌

　　Hippo与Wnt信号通路在生物个体发育和组织稳态维持过程中均具有关键功能，同时也都在肿瘤发生及免疫应答中发挥极为重要的作用。这两条细胞信号通路的一个共同特征是磷酸化依赖的核心转录激活子（Hippo通路的YAP/TAZ、Wnt通路的β-Catenin）的活性调控。近年来，Hippo与Wnt信号通路调控肿瘤发生发展的机制引起越来越多的关注。其中部分研究揭示Hippo与Wnt信号通路之间存在交叉调控，并且主要是通过其转录激活子YAP/TAZ与β-Catenin之间进行互作，而对于其各自关键下游转录因子TEAD4与TCF4在这一过程中的功能机制并不清楚。结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，早期诊断困难。90%以上的结肠癌病人具有β-Catenin异常激活，而YAP/TAZ的活性在结肠癌临床进展过程中也显著升高。然而，目前仍然缺乏针对这些信号通路的结肠癌靶向治疗策略和抗癌药物。

　　中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的周兆才研究组此前发现VGLL4是Hippo信号通路中YAP的一个天然拮抗剂，VGLL4与YAP形成保护性制衡机制，抑制肿瘤；而在胃癌发生发展过程中两者分子比率不断失衡，与病人临床预后高度相关。基于三维结构设计研发的靶向VGLL4-YAP分子平衡的治疗性多肽在病人来源等多种小鼠胃癌模型中显示良好的抗肿瘤效果(Cancer Cell, 2014)。在此基础上，该工作经进一步深入研究，发现了Hippo与Wnt信号通路的新型交叉互作机制，即Hippo通路的下游转录因子TEAD4与Wnt通路下游的转录因子TCF4直接互作，共同结合靶基因启动子调控其表达，从而影响肿瘤细胞的生长。重要的是，VGLL4可以靶向这一互作复合物，同时抑制TEAD4与TCF4两个转录因子的活性，从而杀伤结肠癌细胞。与此同时，结肠癌临床样本中VGLL4表达水平显著下调，并与肿瘤恶性程度及病人5年生存期显著相关。因此，VGLL4可能是一个新的结肠癌临床诊断标志物，而靶向TEAD4-TCF4复合物可有效杀伤结肠癌。这项工作发表在国际知名学术期刊Nature Communications 上。论文的第一作者是焦石博士。

　　周兆才课题组主要致力于研究肿瘤发生及免疫应答的分子细胞信号机制，近期一系列工作揭示了Hippo、TLR、RLR等信号通路在胃肠道恶性肿瘤及免疫应答中的作用机制，发现了新的疾病诊疗标识物及药物靶标（Oncogene, 2017； Nature Immunology, 2015； EMBO Journal, 2015； Cancer Cell, 2014； Cell Research, 2014）。