What？Cell论文也被“怼”了？青蒿素治糖尿病有待商榷

　　提起前两年诺贝尔得主屠呦呦和青嵩素大家都熟悉，最近青嵩素又着实火了一把，但这次火却不是因为屠呦呦，而是因为大家都熟悉的一种病——糖尿病，早在去年Cell曾发表过一篇关于糖尿病的重磅成果：青蒿素能够实现α细胞向β细胞的转变，对糖尿病的治疗很有帮助。然而，最近科学家的一项研究却得不出这样的结论，那么究竟是怎么一回事呢？下边我们来详细的说一下。

　　业内熟知，胰岛素的绝对和相对缺乏，以及胰高血糖素信号通路的过度活化，是导致糖尿病的两个主要原因。由胰岛β细胞产生的胰岛素促进血糖的吸收，从而降低血糖浓度；而由胰岛α细胞产生的胰高血糖素通过肝脏进行内源血糖的合成，升高血糖。

　　用能够分泌胰岛素的新细胞取代患者体内被破坏的β细胞是有望治愈1型糖尿病一种策略。多年来，为了实现这一点，全球各国的研究人员利用干细胞或成熟细胞尝试了多种方法。

　　有研究发现，当β细胞极度缺失时，α细胞能够补充胰岛素产生细胞。在这一转换过程中，表观遗传调控分子Arx被鉴定为关键分子。这一结论在去年12月发表的Cell论文（下图）也得到了验证。

　　图片来源：Cell

　　论文的通讯作者Stefan Kubicek说：“Arx参与调节了对α细胞功能至关重要的许多基因。先前有研究表明，敲除Arx会导致α细胞转化为β细胞。然而，当时，科学家们只是在活体模式生物中观察到了这一效果，是否其它因素也影响了α细胞向β细胞的转化完全是未知的。”

　　图片来源：Cell

　　为了排除这些因素，Kubicek等设计了特殊的α和β细胞系，从所处环境中分离出它们后进行分析。研究证实，Arx缺失足以赋予α细胞新“身份”，并不依赖于整个机体的影响。

　　也正是借助这些特殊的细胞系，研究人员通过测试化合物库发现，青蒿素（Artemisinins）与Arx缺失产生了相同的作用。此外，调查青蒿素重塑α细胞这一作用背后的分子机制发现，青蒿素结合了一个被称为gephyrin的蛋白。Gephyrin能够激活细胞信号的主要开关——GABA受体，随后，无数的生物化学反应发生变化，导致了胰岛素的产生。

　　除了细胞系实验，青蒿素也在模式生物中展现了这一效果。青蒿素给药的糖尿病斑马鱼、小鼠以及大鼠β细胞量增加了，且血糖内稳态有所改善。由于青蒿素在鱼类、啮齿动物和人类中的分子靶点非常相似，因此，研究者们认为，青蒿素对α细胞的作用也可能在人类中发生。

　　泼冷水！新成果“驳斥”Cell论文

　　图片来源：Cell Metabolism

　　上述的“新惊喜”、青蒿素的“诺奖名气”，以及全球糖尿病公共卫生问题的严重性，让大家对于“用青蒿素来治疗糖尿病”充满了期待。

　　正是看到Cell发表的论文，美国加州大学戴维斯分校的Mark Huising博士和他的团队立刻配备了精确的、用以捕获α-To-β细胞转换过程的工具，希望能够重复论文中振奋人心的结果。

　　Mark Huising博士（图片来源：加州大学戴维斯分校）

　　Mark Huising博士的主要研究方向是胰岛生物学和糖尿病、β细胞分化的转录控制以及胰岛细胞身份的可塑性。他也是Cell Metabolism上这篇论文的通讯作者。

　　图片来源：Cell Metabolism

　　研究中，他们利用来自小鼠的胰岛，在用蒿甲醚（artemether，Cell论文中使用的2种青蒿素中的1种）进行了约4个月的实验后，研究得出了以下4点发现：1）蒿甲醚不会诱导α细胞向β细胞的分化转化（transdifferentiation）；2）高剂量的蒿甲醚能够在不诱导死亡的情况下使胰岛细胞去分化（dedifferentiate，指分化细胞失去特有的结构和功能变为具有未分化细胞特性的过程）；3）蒿甲醚不仅抑制Arx和Gcg，也抑制了Ins2的表达（>100-fold）；4）蒿甲醚抑制了葡萄糖摄取，阻止了胰岛素分泌。

　　An isolated pancreatic islet from mouse. Beta cells in the islets that make insulin are labeled in red and alpha cells, green. The arrow shows an alpha cell that spontaneously turned into a beta cell. Contrary to previous reports, UC Davis researchers showed that the anti-malarial drug artemether did not make alpha cells into new, insulin-producing beta cells. (Mark Huising, UC Davis).

　　作者们认为，这些结果一方面证明了蒿甲醚可诱导胰岛内分泌细胞去分化，同时也质疑了在糖尿病治疗中利用青蒿素来促进α细胞向β细胞分化转化这一方向。

　　Huising博士说：“最初，我们是希望能够重复他们的发现，但结果是令人遗憾的。”

　　加州大学戴维斯分校的官网报道在最后指出，这篇论文强调了再现性（reproducibility）的重要性，这是科学研究领域一个长期存在且备受争论的话题。