Nature亮点|基因组不稳定更易导致雌性胚胎死亡

　　参与DNA复制或者修复的蛋白发生突变时会导致DNA复制缺陷，引起基因组不稳定【1】。当细胞发生基因组不稳定时，会引发一系列反应，其中包括激活cGAS-STING信号通路进而引起炎症反应【2】。目前，基因组不稳定在癌症中已经被广泛研究。然而在胚胎发育中却鲜有报道。

图片引自：http://freedomandsafety.com

　　2019年2月21日，美国康奈尔大学John C. Schimenti教授及其团队在Nature上发文Female-biased embryonic death from inflammation induced by genomic instability【3】，报道了DNA复制解旋酶MCM缺陷引起的基因组不稳定会导致小鼠雌性胚胎更容易死亡，雄性胚胎在睾丸酮的保护下死亡率则远低于雌性胚胎。

　　DNA复制时需要解旋酶打开双螺旋，而解旋酶的催化核心正是微小染色体维持蛋白2-7（minichromosome maintenance complex 2-7，MCM 2-7）形成的异六聚体【4】。携带MCM4等位基因Chao3（Chaos3 allele of Mcm4，Mcm4C3）的小鼠带有微核的细胞数明显增多，并且容易罹患癌症【5】。机制上，Mcm4C3会引起MCM2-7的mRNA和蛋白水平下降、破坏MCM复合物的稳定性，导致基因组不稳定，同时有可能引起胚胎或出生后死亡。利用该模型小鼠，研究者发现半致死基因型Mcm4C3/Gt, Mcm4C3/C3Mcm2Gt/+, Mcm4C3/C3Mcm6Gt/+ 和Mcm4C3/C3 Mcm7Gt/+（Gt，Gene trap allele）小鼠中雌性小鼠数量明显低于雄性小鼠。那么这些雌性小鼠是什么时候死亡的呢？研究者利用Mcm4C3/C3Mcm2Gt/+小鼠，发现在胚胎期E14.5天出现明显的雌雄数量差异。

　　那么是什么原因导致了这一现象呢？研究者首先怀疑是X染色体出现缺陷导致雌性胚胎无法发育，但随后利用GFP标记的X染色体否决了此假设。接下来，研究者将目光集中到了睾丸酮这一雄性激素上。研究者在E7.5天开始为怀孕小鼠注射睾丸酮，发现在E19.5天可以将雌性胚胎的比例由22%升至54%。那么睾丸酮是否是通过提高MCM的含量达到这一目的的呢？然而并没有发现MCM的mRNA或者蛋白的含量在注射睾丸酮后增加。鉴于睾丸酮是一种甾体激素，可以抑制促炎因子的释放以及MCM缺陷可以激活cGAS-STING信号通路，研究者认为是炎症扮演了重要的作用。于是，研究者从E7.5天开始给怀孕小鼠饮水中加入非甾体激素——布洛芬，发现可以在不改变MCM表达的情况下完全扭转雌性胚胎的死亡。上述结果表明了基因组不稳定引起的炎症反应会引起雌性小鼠的死亡。随后研究者进一步发现，胎盘细胞也对基因组不稳定敏感并且参与了炎症反应。

　　总之，这项研究揭示了DNA复制或修复缺陷引起的基因组不稳定会导致炎症的发生，进而引起缺少睾酮保护的雌性胚胎死亡。布洛芬的使用虽然可以避免雌性胚胎的死亡，但是该项实验仅仅是采用了MCM的小鼠模型，在其它小鼠模型中以及人中是否存在此类现象仍待进一步研究。

图片引自Nature News & Views，2019

　　值得一提的是，Nature同期还发表了题为Unstable genomes promote inflammation的News & Views评论文章，文章最后认为该研究发现的DNA复制中的不稳定性导致快速增殖细胞中的炎症以及天然免疫，或许为基因组高度不稳定的肿瘤细胞实行免疫治疗提供了更好的靶向性（因为基因组不稳定的肿瘤细胞或许产生了更多的neoantigen）。

　　参考文献

　　1. Zeman, M. K. & Cimprich, K. A. Causes and consequences of replication stress. Nat. Cell Biol. 16, 2–9 (2014).

　　2. Yang, H., Wang, H., Ren, J., Chen, Q. & Chen, Z. J. cGAS is essential for cellular senescence. Proc. Natl Acad. Sci. USA 114, E4612–E4620 (2017).

　　3. Adrian J. McNairn. et al. Female-biased embryonic death from inflammation induced by genomic instability. Nature. (2019).

　　4. Ge, X. Q., Jackson, D. A. & Blow, J. J. Dormant origins licensed by excess Mcm2–7 are required for human cells to survive replicative stress. Genes Dev. 21, 3331–3341 (2007).

　　5. Shima, N. et al. A viable allele of Mcm4 causes chromosome instability and mammary adenocarcinomas in mice. Nat. Genet. 39, 93–98 (2007).