Nature续写诺奖成果：“神秘”的细胞受体

　　我们的细胞在不断进行通讯，利用神经递质和激素向彼此发送信号。每个细胞上的分子受体接收到这些化学信号，使得细胞能够完成对健康有利的重要任务。令人惊讶的是，对于大约一半这样的受体，当前尚不清楚化学信号。这些“孤儿受体”高水平表达于特定组织中，但它们的功能仍然是个谜。它们被视作是基因组的“黑暗”元件，对于各种疾病却有着巨大的药物开发潜力。

　　现在，来自北卡罗来纳大学医学院(UNC)和加州大学旧金山分校(UCSF)的科学家们建立了一种通用工具来探究这些孤儿受体的活性，阐明了它们在行为中所起的作用，使得它们可用于药物发现。建立这一研究工具涉及到计算机建模、基于酵母和哺乳动物的分子筛除技术及小鼠模型。研究人员将他们的结果发布在11月9日的《自然》（Nature）杂志上。

　　这项研究工作将帮助研究人员了解孤儿受体与体内一些分子或药物相互作用的机制。具体说来，科学家们利用他们的新工具找到了一种可以调节GPR68（又称OGR1）的新型探针分子。GPR68是在大脑中高水平表达的一种孤儿受体。

　　加州大学旧金山分校药物化学教授Brian Shoichet博士说：“GPCRs是最重要的一个治疗药物靶标家族。大约27%获得FDA批准的药物都是通过GPCRs起作用。它们被视作为发现新药最有用的靶标。”

　　新探针分子“ogerin”可打开GPR68，激活它的信号传导作用。为了了解GPR68激活影响脑功能的机制，研究人员向小鼠提供ogerin，让它们通过了一系列行为测试。提供ogerin的小鼠不大可能学会对一种特定刺激产生恐惧。这种“恐惧条件反射”受到海马的控制，而在海马中GPR68高水平表达。但ogerin对缺失这一受体的小鼠不产生影响。

　　为了证实普遍的研究适应性，研究人员还利用他们的技术寻找了可以调节另一种孤儿受体GPR65的分子。

　　论文的共同资深作者、北卡罗来纳大学药理学系蛋白质治疗与转化蛋白质组学教授Bryan L. Roth博士说：“我们提供了一种集成方法，我们相信它可以适用于许多其他受体。我们的目标是快速找到这些受体的药物样化合物。这应该会推动为许多的疾病找到新的、更安全的疗法。”

　　论文的共同第一作者、北卡罗来纳大学研究助理教授Xi-Ping Huang博士说：“我们利用基于酵母的筛除技术发现了可激活一种孤儿受体的化合物。随后共同第一作者、加州大学旧金山分校Shoichet实验室的研究生Joel Karpiak建立了一种计算机模型，搜寻了成百万化合物库来寻找哪种分子结构确保了与一种特异的受体正确结合及互作。然后，回到实验室，我们测试了新分子，找到了一种新配体。”

　　配体是一种与受体一类的蛋白质特定部分结合的化学物质。

　　“GPR68高水平表达于几种组织，尤其是大脑中，它是大GPCR家族的一员，表明可进一步利用这一研究发现进行新药研发，”Shoichet说。

　　当前，少有制药商为在人类生物学中未知作用的靶标寻找药物。获得有关GPR68作用的新证据及一种可以调控这一作用的分子，为进一步的基础和应用研究打开了大门。

　　Shoichet说：“药物可及的基因组是一座冰山，其大部分被淹没在水中，这篇论文阐明了冰山的一角，提供了新的试剂来调节以往未知的、无法触及的药物靶点。同样重要的是，这一策略对于基因组中许多其他的黑暗靶标也应该有用。”

　　在这篇Nature文章中，Roth实验室与Shoichet实验室合作，开发出了计算机方法来筛查对GPR68有潜在活性的310多万个分子。其目标是预测出可以调节这一受体的少数分子。这最终将他们引向了ogerin分子。相同的方法还帮助研究小组发现了激活或调节GPR65的化合物，表明这种方法可以帮助科学家们发现其他在研受体及孤儿G蛋白偶联受体的配体。

　　Huang说：“孤儿受体是疗法的一大来源。但一直以来都很难研究它们。研究团体需要一种起作用的方法，这就是我们为此投入这么多精力的原因。”