Nature子刊：免疫调节疫苗联合PD1抑制剂，简直杀疯了

　　最近这几年里，PD-1/L1抑制剂们在各种癌症中攻城拔寨，俨然已经成了免疫治疗的代名词，就算是非常了解背景知识的奇点糕，也会下意识觉得“免疫治疗=PD-1/L1抑制剂”。

　　但作为免疫检查点抑制剂，PD-1/L1抑制剂只能说是免疫治疗当前发展最快、最炙手可热的一类药物，再说它还有很多做不到的事，需要与其它免疫治疗手段携手作战。

　　近期《自然·医学》刊登的一项临床I/II期研究成果，就彰显了免疫调节性疫苗（immune-modulatory vaccine）的价值：靶向IDO和PD-L1的在研疫苗IO102/IO103联合纳武利尤单抗，治疗转移性黑色素瘤的客观缓解率（ORR）高达80%！

　　免疫调节性疫苗+PD-1抑制剂的组合不仅显着缩瘤，还使患者的中位无进展生存期（PFS）达到26个月。当前PD-1抑制剂单药或联合CTLA-4抑制剂的临床标准治疗方案，在这么优秀的疗效数据面前，基本都要甘拜下风[1]。

　　那么问题自然就来了：IO102/IO103这种“免疫调节性疫苗”，为何效果这么好？

　　脑子转得快的读者朋友，肯定会猜到是因为它能靶向IDO。IDO的全称是吲哚胺2，3-二氧酶，同样是肿瘤微环境中重要的免疫调节分子，多数时候也发挥着负性免疫调节，“拴住”免疫系统的作用。

　　而在肿瘤微环境中，有一群“IDO特异性”细胞毒性CD8+T细胞，它们被多肽疫苗导入的IDO1抗原激活后，就会对微环境里IDO表达阳性的癌细胞和免疫抑制性细胞大开杀戒，从而逆转微环境状态，增强抗肿瘤免疫应答。

　　而能逆转微环境、增强免疫应答的PD-1/L1抑制剂“免疫伴侣”，如果治疗安全高效，绝对不愁没有舞台。虽说PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂的联合方案，在国外早就获批了不少适应证，但副作用是一大瓶颈，理论上安全性是不如疫苗的。

　　IO102/IO103这种免疫调节性疫苗，就要通过同时靶向IDO和PD-L1当好免疫伴侣。本次刊发的临床I/II期研究结果，在去年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，就作为重磅研究摘要（LBA）级结果公布，论文则进一步完善补充了数据。

　　研究共纳入30例转移性黑色素瘤患者，都接受过至少3剂IO102/IO103疫苗注射和纳武利尤单抗治疗，截至本次数据锁库、中位随访时间22.9个月时，仍有6名患者在继续接受治疗。

　　对疗效数据，奇点糕必须得点个大大的赞：研究者评估的ORR达到80%，其中13例患者（43%）是完全缓解，与PD-1抑制剂单药治疗的历史数据相比，IO102/IO103+PD-1抑制剂治疗的客观缓解可能性翻了5倍（OR=5.3）！

　　基线时PD-L1表达阳性或阴性的患者中，都能观察到完全/部分缓解，且87%的患者缓解持续12个月；高达26个月的中位PFS，更是比历史数据的8.3个月好得多。全部患者的中位总生存期（OS）尚未达到，12个月生存率为81.6%。

　　作为一项临床I/II期研究，安全性其实才是本次研究的主要终点，而患者报告的不良事件大多数是轻-中度的，仅有4例患者报告3-4级不良事件，发生率与PD-1抑制剂单药治疗基本没有差别。

　　研究者们还深入分析了注射IO102/IO103疫苗后患者的免疫应答情况，发现在全部30例患者中，28例外周血可检出IDO特异性T细胞、26例可检出PD-L1特异性T细胞，这是疫苗有效激活特异性免疫应答的实锤。

　　对肿瘤活检样本进行的分析显示，被激活的特异性T细胞会涌入肿瘤部位，浸润并攻击存在IDO、PD-L1靶标的癌细胞，迫使癌细胞上调PD-L1和IDO表达试图实现免疫逃逸，但上调这种表达就是作死，只会让T细胞杀伤得更凶狠呢。

　　研究团队在论文中用“疗效惊人”，来形容IO102/IO103疫苗+PD-1抑制剂联合治疗的表现，这确实也不是夸张。基于出色的疗效，美国FDA已在2020年底授予IO102/103“突破性疗法”资格认定，意味着它的未来开发也会一路绿灯。

　　而前不久IO102/103的研发公司已经宣布，即将启动这款疫苗与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合治疗转移性黑色素瘤的临床III期关键研究，而且研究是头对头设计、与帕博利珠单抗单药治疗直接打擂台。

　　这项研究如果能成功，黑色素瘤的免疫治疗格局可就要变天了，未来推广到更多癌症当中，相信也只是时间问题。强力疫苗、高效抗癌，这一天奇点糕实在是期待已久啦。