发布时间:2021-09-30 14:34 原文链接: 靶向病毒RNAi抑制子的抗病毒药物研发新策略

  RNAi是一种在真核生物中高度保守的转录后基因沉默机制,同时也是一种高效的抗病毒天然免疫机制。当病毒感染宿主细胞后,病毒RNA复制所产生的dsRNA被RNAi通路关键蛋白Dicer识别,并切割成病毒来源的小干扰RNA(vsiRNA),这些vsiRNA进一步组装入RNA诱导的沉默复合物RISC,介导被感染细胞内病毒RNA的降解。同时,许多病毒通过编码病毒RNAi抑制子(Viral Suppressor of RNAi, VSR)来拮抗RNAi抗病毒免疫。2017年,中国科学院武汉病毒研究所/病毒学国家重点实验室周溪团队的合作研究发现:肠道病毒EV71的非结构蛋白3A具有RNAi抑制(VSR)活性,能阻止Dicer对病毒dsRNA切割及vsiRNA产生;而缺失了3A-VSR活性的EV71突变病毒能在被感染的哺乳动物细胞与体内产生大量vsiRNA,激发RNAi抗病毒反应,从而证明RNAi作为一种抗病毒免疫在哺乳动物中依然存在,并揭示了一种人类病毒逃逸RNAi免疫的机制(Immunity 2017)。此外,该团队还发现了黄病毒(登革病毒、乙脑病毒、寨卡病毒等)、SARS-CoV-2、甲病毒、风疹病毒、丙肝病毒等多种重要人类病毒编码的VSR蛋白,并揭示其与宿主RNAi抗病毒通路相互作用的分子机制(Cell Res. 2019、Sci Adv. 2020、J Virol. 2020、Sci China-Life Sci. 2020、Virol Sin. 2020、Viruses 2021)。

   在本研究中,该研究团队创新性的提出了靶向VSR,从而释放RNAi抗病毒潜能的药物研发概念。他们以肠道病毒EV71为对象,针对其3A蛋白的VSR关键功能区域设计了数种VSR靶向多肽(VSR-targeting peptide,VTP)。这些VTP能与3A蛋白直接结合,通过竞争作用,在EV71感染的细胞中解除3A对RNAi的抑制,诱导大量病毒vsiRNA的产生;这些vsiRNA进而被组装入RISC,介导被感染细胞内EV71 RNA的降解,高效抑制EV71复制。更重要的是,VTP在小鼠体内也能释放RNAi抗病毒反应,产生大量vsiRNA,抑制EV71在小鼠全身各器官的复制,拯救病毒感染导致的小鼠死亡与临床症状。同时,VTP所针对的3A蛋白上的靶点区域在多种肠道病毒的3A蛋白中高度保守,研究团队也发现VTP能抑制多种肠道病毒的复制,具有广谱抗肠道病毒活性。

   该研究首次证实了通过VTP特异性靶向VSR,可以在病毒感染的细胞与体内有效释放RNAi抗病毒免疫,充分证明了RNAi作为哺乳动物抗病毒免疫在生理和功能上的重要性。更重要的是,从抗病毒药物研发上来说,该研究基于新的抗病毒机制,发现VSR是一类全新的药物靶标,并针对肠道病毒的VSR研发出机制上first-in-class的候选抗病毒药物,为其它重要病毒的抗病毒药物研发提供了新的思路与策略。此外,针对肠道病毒的VTP具有很低的动物体内毒性与抗原性,较高的热稳定性与蛋白酶稳定性,有望进一步开发为治疗手足口等肠道病毒感染疾病的新型药物。

   相关论文于2021年9月22日在线发表在国际学术期刊Immunity(《免疫》),论文题为“Inhibition of viral suppressor of RNAi proteins by designer peptides protects from enteroviral infection in vivo”(https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00361-7)。武汉病毒所/病毒学国家重点实验室周溪研究员与复旦大学医学分子病毒学教育部/卫健委重点实验室陆路研究员为该论文的共同通讯作者,武汉病毒所博士后方媛、青年研究员邱洋,复旦大学刘泽众博士为该论文的共同第一作者。同时,该项研究已申请PCT,以及中国、美国、日本和澳大利亚等国的发明ZL。

W020210927338308178839.jpg

相关文章

利用跨界RNAi提高生防真菌杀虫效力的新方法

10月25日,中国科学院分子植物科学卓越创新中心研究员王四宝团队等在CellReports上,在线发表了题为ExpressionofmosquitomiRNAsinentomopathogenicfu......

武汉病毒所在昆虫RNAi抗病毒免疫研究中获进展

中国科学院武汉病毒研究所/病毒学国家重点实验室研究员周溪团队在昆虫RNAi抗病毒免疫研究方面取得重要进展,揭示依诺沙星(Enoxacin)通过增强昆虫体内的RNAi抗病毒免疫,对多种病毒显示出广谱抗病......

靶向病毒RNAi抑制子的抗病毒药物研发新策略

RNAi是一种在真核生物中高度保守的转录后基因沉默机制,同时也是一种高效的抗病毒天然免疫机制。当病毒感染宿主细胞后,病毒RNA复制所产生的dsRNA被RNAi通路关键蛋白Dicer识别,并切割成病毒来......

靶向病毒RNAi抑制子的抗病毒药物研发新策略

RNAi是一种在真核生物中高度保守的转录后基因沉默机制,同时也是一种高效的抗病毒天然免疫机制。当病毒感染宿主细胞后,病毒RNA复制所产生的dsRNA被RNAi通路关键蛋白Dicer识别,并切割成病毒来......

7亿美元开发,RNAi治疗痛风新模式

2021年6月21日,ArrowheadPharmaceuticals与HorizonTherapeutics联合宣布,两家公司就在研RNA干扰(RNAi)疗法ARO-XDH达成全球合作和许可协议,用......

RNAi是合成杀虫剂的高效替代品

(图片来源于网络,如有侵权,请联系删除)基于RNAi的药物是合成杀虫剂的高效替代品。RNA干扰(RNAinterference,RNAi)是由RNA分子引发的特异性阻碍靶标基因表达的自然生物过程,普遍......

治疗罕见肝病!AROAATII期研究完成首例患者给药!

Arrowhead是一家临床阶段的生物技术公司,致力于利用RNA干扰(RNAi)抑制致病基因的转录后表达,开发治疗难治性疾病的创新药物。近日,该公司宣布,评估RNAi药物ARO-AAT的II期研究AR......

皮下RNAi疗法AROAATII期研究完成首例患者给药!

Arrowhead是一家临床阶段的生物技术公司,致力于利用RNA干扰(RNAi)抑制致病基因的转录后表达,开发治疗难治性疾病的创新药物。近日,该公司宣布,评估RNAi药物ARO-AAT的II期研究AR......

全球第二款RNAi药物!创新药Givlaari获FDA批准,可治疗AHP

Alnylam制药公司是RNAi疗法开发领域的领军企业,该公司药物Onpattro(patisiran)于2018年8月获美国和欧盟批准,用于遗传性ATTR(hATTR)淀粉样变性成人患者第1阶段或第......

PCSK9靶向RNAi药物inclisiranIII期研究成功,显著降低LDLC

TheMedicinesCompany(TMC)公司近日在费城举行的2019年美国心脏协会(AHA)年度科学会议上公布了siRNA降脂药物inclisiranIII期临床研究ORION-10的详细数据......