瞿成奎团队揭示中性氨基酸转运蛋白在白血病中重要作用

　　肿瘤细胞为了满足其快速增殖或存活的需要，会疯狂地掠夺周围资源并改变一些重要的代谢途径，其中广为人知的经典实例就是“Warburg效应”【1-4】。糖酵解本是正常组织中对缺氧的生理反应，而肿瘤细胞在常氧条件下依然通过糖酵解途径满足其快速增殖的代谢需求，但肿瘤细胞通过线粒体供能却减少。然而，出于自身快速增殖的需要，肿瘤细胞常需要通过其他补缺燃料，如氨基酸，以支持氧化磷酸化、维持三羧酸（TCA）循环并提供能源物质【3】。虽然已知氨基酸代谢参与多种细胞功能，许多肿瘤也表现出对特定氨基酸的需求增加及“代谢成瘾”。然而，氨基酸代谢如何调节正常造血以及恶性血液病的发生发展？ 能否针对氨基酸代谢途径寻找有价值的白血病治疗靶标？ 目前并不十分清楚 (除天冬酰胺外)。

　　2019年3月11日，美国Emory大学医学院瞿成奎（Cheng-Kui Qu）团队在Nature Metabolism上发表了题为Critical role of ASCT2-mediated amino acid metabolism in promoting leukemia development and progression的文章，利用多种小鼠模型证明中性氨基酸 (包括谷氨酰胺, Gln）转运蛋白ASCT2介导的氨基酸代谢在促进白血病发生发展过程中发挥重要作用。

　　研究人员发现正常和恶性造血细胞对于阻断ASCT2介导的氨基酸代谢具有明显的差异反应（图1）。Slc1a5（ASCT2）敲除小鼠具有正常寿命，且ASCT2缺失对稳态血细胞发育仅有轻微影响；然而，ASCT2的组成型或诱导型缺失却大大降低了由癌基因MLL-AF9或Pten缺乏引起的白血病的发生和发展，ASCT2缺失的白血病小鼠其存活期显著延长（从大约50天延长至200-300天）(图2)。

图1. ASCT2介导的氨基酸代谢靶向调控白血病发生发展

图2. ASCT2的组成型缺失显著降低由癌基因MLL-AF9引起的白血病的发生与发展

　　为了进一步弄清ASCT2缺失抑制白血病发生发展的原因，研究者进行了更深入的机制挖掘。 研究发现： ASCT2的缺失对白血病细胞的氨基酸代谢产生了广泛的影响。尽管ASCT2之前被认为是高亲和力Gln转运蛋白，但有趣的是，在ASCT2缺失的白血病细胞中，Gln和谷氨酸（Glu）的水平仅轻微降低，而半胱氨酸（Cys）、缬氨酸（Val）、异亮氨酸（Ile）、苏氨酸（Thr）等水平显著降低。

　　此外，许多其他代谢途径如糖酵解和磷酸戊糖途径等在ASCT2缺失的白血病细胞中也显著被抑制。此外，ASCT2与其他氨基酸（如亮氨酸）转运蛋白的功能性偶联对白血病细胞代谢也至关重要。尽管ASCT2缺失的白血病细胞中Gln的稳态水平略微降低，但Gln摄取却减少了约20倍，进而抑制了亮氨酸流入和mTOR信号传导，并诱导白血病细胞的死亡。这表明ASCT2缺失诱导的白血病细胞死亡可能归因于多种代谢缺陷；同时也提示对于治疗白血病，靶向ASCT2将比靶向参与Gln代谢途径的某种单一酶会更有效。

　　最后，为了进一步研究ASCT2是否可作为治疗白血病可能的分子靶点，研究人员发现ASCT2抑制剂在人急性髓系白血病（AML）的异种移植模型中也显示出了显著的治疗效果，并且对正常造血的影响极小。

　　总之，该研究成果揭示了氨基酸代谢在白血病发生发展过程中的重要调控作用，鉴于上述正常造血和白血病发生发展过程对ASCT2介导的氨基酸代谢依赖性的明显差异，ASCT2有望成为治疗白血病的一个很有前景的治疗靶点。

　　据悉，该团队的博士后倪芳为该论文的第一作者，瞿成奎教授为该论文的通讯作者。

　　原文链接：

　　https://doi.org/10.1038/s42255-019-0039-6

　　参考文献

　　1. Hay, N. Reprogramming glucose metabolism in cancer: can it be exploited for cancer therapy? Nat Rev Cancer 16, 635-649 (2016).

　　2. Vander Heiden, M.G. & DeBerardinis, R.J. Understanding the Intersections between Metabolism and Cancer Biology. Cell 168, 657-669 (2017).

　　3. Pavlova, N.N. & Thompson, C.B. The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism. Cell Metab 23, 27-47 (2016).

　　4. DeNicola, G.M. & Cantley, L.C. Cancer's Fuel Choice: New Flavors for a Picky Eater. Mol Cell 60, 514-523 (2015).