SciAdv：揭秘黑色素瘤中DNA突变的起源机制

　　阳光相关的黑色素瘤往往携带有特殊的C-T突变特征，紫外线辐射会诱导环丁烷嘧啶二聚体(cyclobutane pyrimidine dimers，CPDs）作为DNA损伤的主要形式，但CPD如何诱发突变的，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“The major mechanism of melanoma mutations is based on deamination of cytosine in pyrimidine dimers as determined by circle damage sequencing”的研究报告中，来自Van Andel研究所等机构的科学家们通过研究发现，引起黑色素瘤的突变或许源于日光所诱发的DNA的化学转换，而这并不仅仅是此前研究人员认为的DNA复制错误所引起的。

　　本文研究结果颠覆了长期以来科学家们对疾病潜在机制的观点，同时强调了预防工作的重要性，并为后期调查其它癌症类型的起源提供了新的思路和希望。研究者Gerd Pfeifer说道，癌症是由DNA突变所引发，而这些突变会促进缺陷的细胞生存并入侵机体其它组织；然而在大多数情况下，这些突变的来源并不清楚，这就会使得疗法和预防性措施变得较为复杂。在黑色素瘤中，研究人员发现，来自日光的损伤或会通过创造“前突变”来刺激DNA，从而在DNA复制过程中产生完全的突变。

　　黑色素瘤是一种严重的皮肤癌，其开始于色素产生的皮肤细胞，尽管其较其它类型的皮肤癌并不常见，但黑色素瘤更有可能会扩散和入侵其它组织，进而明显降低患者的生存率。此前大规模的测序研究结果表明，黑色素瘤中拥有所有癌症类型中最多的DNA突变，与其它皮肤癌一样，黑色素瘤也与日光暴露有关，尤其是与紫外线暴露有关，暴露于紫外线中或会损伤机体皮肤细胞以及细胞中的DNA。

　　大多数癌症被认为开始于DNA损伤直接引发突变，随后在正常细胞复制过程中这些突变会被复制到子代细胞中，然而，研究者Pfeifer及其同事发现了一种产生致病突变的不同机制，即引入了一种特殊的化学碱基，其通常并不存在于DNA中，而且易于使得DNA发生突变。DNA由四中碱基组成，即腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）；这些碱基对的不同序列编码的所有的生命指令。在黑色素瘤中，当来自阳光的紫外线“击中”特定的碱基对序列时（比如CC、TT、TC和CT）就会导致其化学性连接变得不在稳定，这时候就会出现问题。而由此所产生的不稳定性则会导致胞嘧啶发生化学改变，并将其转换为尿嘧啶，而尿嘧啶则是RNA分子中存在的一种碱基，其并不存在于DNA中。这种变化被称为前突变，其能在正常细胞的复制过程中引发突变，从而导致黑色素瘤的基础性改变。

　　circle-damage-seq的轮廓

　　这些突变或许并不会立即导致疾病，相反其可能会潜伏多年，而且还会随着时间的推移和一个人在一生中暴露在阳光下的时间的增加而积累，从而诱发一种会躲避多种治疗性手段的难治性癌症。研究者Pfeifer说道，安全晒太阳的做法非常重要，本文研究中，10-15分钟的紫外线暴露相当于一个人在正午时分所经历的，且这个水平足以引发机体细胞发生前凸变；虽然机体的细胞中内置的保障性措施会修复DNA损伤，但这一过程偶尔会让一些东西溜走，而在预防黑色素瘤方面，保护皮肤通常就是最好的选择。

　　这些研究发现是研究者Pfeifer等人在实验室开发的一种名为“圆环损伤测序”（Circle Damage Sequencing）的技术，其能帮助科学家们在发生损伤的每个点打破DNA，随后将DNA“哄骗”成为圆圈，并利用名为PCR的技术来将其复制数千次。一旦有了足够的DNA，研究人员就能利用新一代的测序技术来识别哪些DNA碱基存在于断裂处；未来研究人员计划利用这种强大的技术来调查不同类型癌症中其它形式的DNA损伤。

　　综上，本文研究结果表明，胞嘧啶脱氨基的环丁烷嘧啶二聚体或许是导致黑色素瘤突变的主要前诱变病变。

　　原始出处：

　　Seung-Gi Jin, Dean Pettinga, Jennifer Johnson, et al. The major mechanism of melanoma mutations is based on deamination of cytosine in pyrimidine dimers as determined by circle damage sequencing, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abi6508