Science：利用疫苗增强CART细胞治疗实体瘤的疗效

　　一种有希望治疗某些类型癌症的新方法是对患者自身的T细胞进行编程，使得它们能够破坏癌细胞。这种称为CAR-T细胞疗法的方法目前可用于抵抗某些类型的白血病，但是到目前为止它还不能很好地治疗实体瘤，如肺肿瘤或乳腺肿瘤。

　　如今，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员开发出一种新的方法对这种疗法进行改进，使得它可用作一种抵抗几乎任何癌症类型的武器。具体而言，他们开发出一种疫苗，它可显著地增强抗肿瘤T细胞群体，并且允许这些T细胞大力地侵入实体瘤中。相关研究结果发表在2019年7月12日的Science期刊上，论文标题为“Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor”。

　　在一项针对小鼠的研究中，这些研究人员发现他们能够完全清除60%的在接受CAR-T细胞治疗的同时还接受了强化疫苗接种的小鼠体内的实体瘤。在治疗实体瘤时，这些接受基因改造的T细胞独自地几乎没有效果。

　　论文通讯作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所副主任Darrell Irvine说道，“通过添加一种疫苗，对存活没有影响的CAR-T细胞治疗经这种疫苗强化后可导致一半以上的小鼠发生完全缓解。”此外，论文第一作者为麻省理工学院博士后研究员Leyuan Ma。

　　靶向肿瘤

　　到目前为止，FDA批准了两种类型的CAR-T细胞疗法，而且它们都用于治疗白血病。在这两种疗法中，从患者血液中提取出来的T细胞经编程后靶向在B细胞表面上发现的蛋白或抗原。（CAR-T细胞疗法中的“CAR”是chimeric antigen receptor的缩写，指的是嵌合抗原受体。）

　　科学家们认为，这类疗法对实体瘤效果不佳的一个原因是，肿瘤通常会产生免疫抑制环境，从而在T细胞到达它们的靶标之前失去功能。为了解决这个问题，鉴于淋巴结具有大量的免疫细胞群体，Irvine及其团队决定试图提供一种进入淋巴结的疫苗，以便刺激那里的CAR-T细胞。

　　Irvine说道，“我们的猜测是如果能够通过淋巴结中的CAR受体来增强这些T细胞，那么它们就会接收到一组正确的启动信号，让它们更具功能，这样，它们就能够抵抗关闭，而且当它们进入肿瘤中时仍然能够发挥作用。”

　　为了开发出这样的一种疫苗，Irvine团队使用了他们几年前发现的技巧。他们发现，通过将疫苗与称为脂质尾部（lipid tail）的脂肪分子连接在一起，他们能够更有效地将这种疫苗递送到淋巴结中。这种脂质尾巴结合到一种在血液中发现的称为白蛋白（albumin）的蛋白上，从而允许疫苗搭便车直接到达淋巴结。

　　除了这种脂质尾巴外，这种疫苗还含有一种一旦到达淋巴结就会刺激CAR-T细胞的抗原。这种抗原可以是这些T细胞靶向的相同肿瘤抗原，也可以是这些研究人员选择的任意分子。对于后一种情况，必须重新对CAR-T细胞进行基因改造，这样它们就能够同时被这种肿瘤抗原和这种任意分子激活。

　　在小鼠体内进行测试时，这些研究人员发现这两种类型疫苗中的任何一种都能显著增强T细胞的反应。当小鼠被给予大约5万个CAR-T细胞但没有接种疫苗时，CAR-T细胞几乎在它们的血流中检测不到。相反，当在T细胞输注后第二天给予加强疫苗，并且在一周后再次给予这种加强疫苗，CAR-T细胞发生增殖直至它们在治疗两周后构成这些小鼠体内总T细胞群体的65％。

　　CAR-T细胞群体的这种巨大增强可在许多小鼠体内完全清除胶质母细胞瘤、乳腺瘤和黑色素瘤。在没有接种疫苗时，CAR-T细胞对肿瘤没有影响，而在接种疫苗后，CAR-T细胞在60％的小鼠中清除了肿瘤。

　　长期记忆

　　Irvine说，这种技术也有望预防肿瘤复发。在初始治疗大约75天后，这些研究人员给这些小鼠注射与形成原始肿瘤的细胞相同的肿瘤细胞，随后它们被免疫系统清除。接着在大约50天后，他们注射了略有不同的并不表达初始CAR-T细胞靶向的抗原的肿瘤细胞，这些小鼠也能够消除这些肿瘤细胞。

　　这表明，一旦这些CAR-T细胞开始破坏肿瘤，免疫系统就能够检测到其他的肿瘤抗原并产生也靶向这些肿瘤抗原的“记忆”T细胞群体。

　　Irvine说道，“如果我们选择那些看起来已经治愈的小鼠并用肿瘤细胞重新挑战它们，那么它们会全部清除这些肿瘤细胞。这是这种战略的另一个令人兴奋的方面。人们需要让T细胞攻击许多不同的抗原才能取得成功，这是因为如果CAR-T细胞仅识别一种抗原，那么肿瘤仅需要让这种抗原发生突变就可逃避免疫攻击。如果这种疗法诱导新的T细胞启动，那么这种逃逸机制将变得更加困难。”

　　虽然这项研究的大部分都是在小鼠体内进行的，但是这些研究人员发现包被着CAR抗原的人细胞也会刺激人CAR-T细胞，这表明这种相同的方法也可能在人类患者身上发挥作用。这种技术已被授权给一家称为Elicio Therapeutics的公司，该公司正在寻求利用已在开发中的CAR-T细胞疗法对它进行测试。

　　Irvine说道，“在患者身上很快就能做到这一点真的没有障碍，这是因为如果我们获取CAR-T细胞，为它们配备一种任意的肽配体，那么我们就不必改变这些CAR-T细胞。我希望在未来一到两年内，无论如何这种方法都能在患者身上进行测试。”