Science：逆转传统认知，代谢组学揭示重要机制

　　来自Weill Cornell医学眼的研究人员在新研究证实氨基水杨酸(PAS)一种常用于治疗结核病(TB)的药物，通过在叶酸合成中的一种关键酶加工分解成不同的产物，干扰了随后在这条信号通路中起作用的酶。这一发表在11月1日《科学》(Science)杂志上的研究与从前认为其只与酶结合，而并未参与处理叶酸前体的观点背道而驰，有可能表明了新的TB药物靶点以及超越酶抑制的抗菌新策略。

　　哈佛大学结核病研究人员Eric Rubin 说：“这真是个极好的例子，显示了我们并不真正了解许多药物的作用机制。我们常常在简单的假设药物抑制了某个过程的情况下进行操作，但是随着我们了解得越多，它变得越为的复杂。”

　　多药耐药性结核病是全球范围内一个日益严重的问题，然而寻找新的药物是一个漫长而艰难的过程。英国伦敦大学学院微生物学家Alimuddin Zumla(未参与该研究)说：“因此必须尽一切努力最大限度地利用已经经过试验和测试的药物。发现PAS(一种经过时间考验的治疗)并非通过有效抑制它的靶酶起作用，而是被处理成代谢产物阻断了叶酸合成的后期步骤，表明药物开发应该利用催化过程而非抑制。”

　　干扰叶酸合成――DNA碱基合成的一个重要前体――是一个经受考验的抗生素策略。圣犹他儿童研究医院结构生物学家Stephen White(未参与该研究)说它被证实在人类中起效，因为不同于细菌，人类是从饮食中获取叶酸，因此没有可破坏的叶酸合成信号途径。

　　磺胺类药物是在上世纪30年代开发出来一类抗生素，通过模拟一种叶酸前体对氨基苯甲酸(PABA)与之竞争结合酶，从而抑制酶对PABA的加工，能够对许多细菌种类很好地起作用。PAS于1948年首次用于治疗结核病，它也是模拟PABA，但只能微弱地抑制酶。奇怪的是，磺胺类药物对结核分枝杆菌(M. tuberculosis)的作用差，而PAS却能有效地抑制细菌生长。

　　为了更多的了解结核分枝杆菌处理PAS和磺胺类药物的机制，Weill Cornell 医学院的Kyu Rhee和同事们转向了代谢组学。他们在培养物中用每种药物分别处理了结核细菌，并检测了细菌的代谢产物改变，发现磺胺类药物被转化为无活性的无法与 PABA加工酶结合的衍生物，使得这种酶能够自由地完成它的叶酸合成职责。

　　从前科学家们推测磺胺类药物不能对结核分枝杆菌起作用是因为它们无法进入细菌，然而研究结果表明磺胺类药物“最终进入，但它们遭到了处理和失活，”White说。

　　Rhee研究小组发现PAS另一方面与酶结合并被其加工处理，分解为了几种不同的PAS甲基化产物，其中一种众所周知具有显著的抗菌活性。其他的 PAS副产物似乎影响了核酸合成信号。总而言之结果表明PAS的靶酶将其转变为了可通过多种机制抑制细菌生长的抗菌产物，解释了它胜过无效的磺胺类药的原因。

　　“这是反直觉的，”Rubin说。对结核分枝杆菌最大的影响并非是通过PAS直接结合PABA加工酶，其产生的抑制太过微弱无法有效地对抗细菌生长，而是通过酶相互作用生成PAS衍生物。

　　Rubin说该研究表明研究人员有可能需要调整他们的做法。发现可分解成有毒化合物的药物，而非直接抑制关键酶的药物是未来一种有效的方法。

　　White说此外Rhee的研究工作表明核酸信号通路的下游靶点也有可能证实是有效的TB药物靶点。鉴别PAS代谢产物靶向的酶可以帮助研究人员确定哪些靶点有可能是最有效的。通过优化这些PAS衍生物破坏叶酸信号，研究人员或许能够使PAS成为更好的药物。