Science子刊：激活蛋白TREM2有望延缓阿尔茨海默病进展

一项新的研究中，来自德国神经退行性疾病中心和慕尼黑大学医学中心卒中与痴呆研究所等研究机构的研究人员发现一种命名为TREM2的蛋白可能对阿尔茨海默病的病程有缓解作用。他们发现在这种疾病的不同阶段，脑脊液中TREM2水平较高的患者要比脑脊液中TREM2水平较低的患者具有更好的预后。这一结果为开发新的治疗策略提供了起点。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Increased soluble TREM2 in cerebrospinal fluid is associated with reduced cognitive and clinical decline in Alzheimer’s disease”。论文通讯作者为德国神经退行性疾病中心的Christian Haass教授和慕尼黑大学医学中心卒中与痴呆研究所的Michael Ewers教授。

图片来自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aav6221。

在大脑中，TREM2仅由小胶质细胞产生，而小胶质细胞是这个器官的免疫细胞。这些细胞在大脑中巡逻，处理细胞废弃物和异常的胞外沉积物。Haass及其同事们之前在小鼠中进行的研究已表明TREM2激活小胶质细胞以包裹并选择性地破坏阿尔茨海默病中典型的有毒蛋白聚集物。这些观察结果表明，TREM2可能保护大脑免受阿尔茨海默病的神经退行性影响---至少在小鼠模型中如此。但是这些结果也可以扩展到阿尔茨海默病患者吗？TREM2对人脑也有保护作用吗？在早期的研究工作中，由Haass和Ewers领导的研究团队也已发现从阿尔茨海默病患者体内获得的脑脊液样本中TREM2的浓度升高，这很可能是由于小胶质细胞对与这种疾病相关的病理变化作出反应而被激活的结果。然而，一个关键问题仍未解决：更高水平的TREM2是否代表对这些变化作出的保护性或有害反应？

为了解答这个问题，Ewers、Haass和他们的同事开始在来自阿尔茨海默病患者人群的脑脊液样本中的TREM2浓度与这些患者在几年内的疾病进展速率之间建立统计相关性。他们利用“阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）”收集的385名患者的数据，其中ADNI是一个大型临床数据集，不仅包括来自阿尔茨海默病患者的样本和医疗记录，还包括来自定期检查多年的健康老年人的样本和医疗记录。这些数据应该能够辨别特定生化变化与阿尔茨海默病临床过程之间存在的任何有意义的关联性。

确实，Ewers和Haass能够证实更高浓度的TREM2与在这种疾病的所有阶段具有更好的预后相关。在这些受试者中，记忆并非那么不稳定，并且海马体---在学习和记忆中起重要作用的大脑区域---的收缩率不太明显。Ewers说，“我们的研究结果具有临床意义，这是因为这些患者在11年的时间内患痴呆症的风险持续降低。然而，激活小胶质细胞是一把双刃剑。除了提供保护性作用外，它还可以导致炎症过程。不过，TREM2可能在阿尔茨海默病患者的大脑中引发保护性免疫反应中起关键作用。”

脑脊液中TREM2的浓度通常在这种疾病的早期阶段增加，在这时，患者会首次出现一些症状。Haass解释道，“TREM2的产生是对已发生的脑损伤作出的反应。这种蛋白激活小胶质细胞来保护大脑。然而，这种保护作用似乎并不足以治疗阿尔茨海默病患者。”这是Haass和他的同事看到新治疗策略的地方。他说，“我们目前正在开发一种能够激活TREM2功能的治疗性抗体以增强它的保护性作用。”