发布时间:2020-10-15 15:06 原文链接: 从前帮你耐饥荒,如今使你囤脂肪

  当古人还在打猎、为食物发愁时,他们的基因已经开始变化——总有一些人能囤积更多脂肪,或者更易于从牛奶中获得营养,以保有更多生存优势。

但在营养过剩成为普遍现象的今天,古老的基因突变反而让现代人面临更高的健康风险。

北京时间10月14日,一项在《细胞》上线的研究找到了变化的关键,这一切都与一个非编码小分子RNA(microRNA,下称小RNA)密切相关。

坐落在热门区域的小RNA

小RNA是一段由20-24个核苷酸组成的序列,单个小RNA可参与一个或多个基因的调控表达。

论文第一作者王立峰告诉《中国科学报》,在先前工作中,他与论文通讯作者、原哈佛医学院教授安德斯·纳尔(Anders Naar)等人筛选出数个与肥胖、糖尿病等代谢疾病有关的小RNA。

“虽然当时我们在近两万个代谢病人的样本中筛选出了几个小RNA,但还未明确这些小RNA与代谢疾病和人类进化的直接关联。”王立峰说。

完成本次新发表的工作时,王立峰是哈佛医学院和马萨诸塞总医院肿瘤中心研究员。目前,他在强生公司从事心脑血管类疾病的药物筛选工作,纳尔现为伯克利大学代谢系主任。

在新上线的研究中,王立峰等人筛选出了其中一个小RNA:miR-128-1,观察到它在机体代谢中发挥的一系列调控作用。

有意思的是,通过全基因组关联研究,研究团队发现,这个小RNA恰恰位于进化自然选择的热门区域:2q21.3。

这组基因中,有鼎鼎大名的乳糖酶基因(Lactase gene,简称LCT),它的活跃表达可以促使人产生大量的酶,帮助消化乳糖、从牛奶中获取营养。在针对动物的研究中,研究者在2q21.3内也找到了不止一个促进脂肪积累的基因。

“在人类,尤其是欧洲人中,2q21.3发生突变且被遗传的几率较高”,王立峰介绍,以往观点认为,2q21.3这组基因之所以成为自然选择的热门,是由于其中的LCT基因可帮助人类从牛奶中汲取营养。

但现在看来,情况有变。新的研究显示,在2q21.3这组基因中,miR-128-1也发挥了重要的“俭省”作用——它能让机体减少能量消耗,囤积更多脂肪。

新的研究中,科学家发现了位于自然选择热门区域的小RNA,其在代谢中起到关键调控作用。图片来源:《细胞》

 

囤脂肪、易长胖:时过境迁的“俭省”优势

人体中2q21.3这组基因的突变可追溯至大约七千年前,彼时的人类还需要打猎生存,更易受饥荒威胁。新研究表明,miR-128-1的“俭省”特性或许让古代人更易存活,2q21.3也因此而成为进化中被高度选择的基因组区域。

但在七千年后的当下,人们久坐不动、营养过盛,miR-128-1的功效反而更容易将人与肥胖、糖尿病等代谢紊乱联系在一起。

“这是这项研究中很有趣的地方,miR-128-1这个小RNA和代谢疾病相关,它与人类的进化也有关联。”王立峰说。

文章中,研究团队拿出了更多miR-128-1参与代谢调控的证据。

miR-128-1在小鼠中参与代谢调控。(图片来源:《细胞》)

实验时,研究者建立的小鼠模型是代谢紊乱、缺乏瘦素的遗传型肥胖小鼠,这些小鼠因缺乏瘦素而表现出明显的食欲过盛。研究者在给小鼠提供高脂饮食的同时,每周固定次数和剂量向其注射靶向miR-128-1的药物,让这一小RNA失效。

结果显示,接受药物注射的小鼠肝脏、褐色脂肪等主要代谢组织中的miR-128-1含量明显下降。接受治疗2周后,这些吃高脂肪饲料的小鼠在食量不减的情况下,体重和脂肪含量明显降低,能量消耗也更快。

研究者还对另外一部分小鼠体内的miR-128-1做了敲除处理,他们发现,小鼠连续接受高脂饮食12周后,其体内的白色脂肪组织比对照组减少了60%以上,能量消耗也显著增加,对胰岛素的反应、葡糖糖稳态表现也更好。

此外,他们还观察到小鼠体内肝脏炎症和脂肪生成标记物的表达降低。“这些都显示出,miR-128-1在肥胖小鼠中发挥着重要的代谢调节作用。”王立峰介绍。

最终,基于小鼠模型的实验结果及人类全基因组关联研究数据,王立峰等人的研究确认了miR-128-1在代谢中的调控作用:代谢组织中高水平的miR-128-1可能会减少机体能量消耗,并促进人体中脂肪的累积。

时过境迁,帮助古代人类忍耐饥荒的小RNA反而拉高了现代人罹患代谢疾病的风险。不过,这也为研究者提供了新的治疗思路。

“目前关于肥胖、2型糖尿病的治疗药物大多聚焦在蛋白质,我们的最新研究提出,针对非编码的RNA也有成为药物靶点的可能。不过这些还有待进一步验证。”王立峰说。

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