调节性T细胞对大脑白质的修复影响中风患者的预后

　　中风的来袭和夺命，总是那么猝不及防，这也是它成为中国人健康最大威胁的一大原因。而即使能保住性命，中风幸存者要面对的，也是一条艰难漫长的道路。

　　脑组织缺血坏死导致的各种功能障碍，想要恢复绝非易事，奇点糕最近就没少见证家里长辈的康复之路，每一点进展都来之不易。这就让奇点糕想到了那个上学时候就有的老问题：能不能有一种疗法，促进中风患者的康复呢？

　　最近来自华人科学家的一项研究，或许指明了一个可行的方向：美国匹兹堡大学胡晓明（音译）助理教授团队发现，卒中后几个星期内浸润到大脑内的调节性T细胞，对大脑白质的修复有着关键作用，从而影响神经功能康复和患者长期预后。

　　调节性T细胞，眼熟吗~

　　（图片来源：NIH图组）

　　调节性T细胞会通过分泌骨桥蛋白，增强小胶质细胞的修复活性，从而促进大脑白质修复和少突胶质细胞发生，在动物实验中用新型免疫疗法增加调节性T细胞的数量，有助于卒中后的神经功能恢复。研究发表在Immunity上。

　　遇事不决，翻免疫学，这话可能有一点点夸张，但免疫系统在神经修复和再生过程中，无疑有着非常重要的作用，而其中研究比较多的T细胞亚群，就是这次的主角——调节性T细胞。

　　虽然在肿瘤免疫治疗里，调节性T细胞都快成过街老鼠，人人喊打了，但它的免疫抑制作用，对控制中枢神经系统疾病中的炎性损伤很有用，还有研究发现调节性T细胞可以直接促进髓鞘再生。

　　调节性T细胞的神经保护和促再生机制

　　（图片来源：Nature Reviews Neurology）

　　而在卒中治疗和康复方面，2019年登上《自然》的一项研究显示，调节性T细胞是“虽迟但到”，它们会在卒中发生一两周后开始向受损部位浸润，而且呈现与全身其它部位同类细胞不同的基因表达。

　　卒中发生1-2周后急性缺血性损伤就基本结束了，开始进入慢性恢复期，所以调节性T细胞来得很是时候，不过这只说明它们“有促进大脑恢复的潜力”，至于它们具体在干什么，就是本次胡晓明教授团队要弄清的问题。

　　研究团队在卒中小鼠模型上，对卒中后5-14天内浸润到大脑的免疫细胞进行了全面的单细胞测序，发现到第14天时适应性免疫细胞就已经占了大部分，其中就包括CD4+调节性T细胞，还有CD8+效应T细胞、NKT细胞等等。

　　如果选择性清除卒中小鼠体内的调节性T细胞，那么小鼠大脑的血流量和灌注状况都会明显下降，认知功能表现变差，卒中后的长期感觉运动功能也会受到影响，而没有卒中的小鼠清除调节性T细胞后未受影响。

　　浸润到大脑的免疫细胞分类，以及敲除调节性T细胞的影响

　　而提前清除小鼠体内的调节性T细胞，再在卒中发生后的急性缺血性损伤期注射进去，并不会对大脑白质在卒中后的完整性有明显影响。换句话说，调节性T细胞并不在急性期参与挽救和保护大脑，而是在损伤后促进修复，收拾烂摊子的。

　　进一步的实验显示，调节性T细胞分泌的骨桥蛋白，是它们与大脑内小胶质细胞进行Crosstalk的关键，在调节性T细胞的影响下，小胶质细胞会向抗炎、促修复的亚型转化。

　　接下来小胶质细胞就会影响到少突胶质细胞祖细胞，促使它们分化为成熟的少突胶质细胞，也就是加速了少突胶质细胞发生（Oligodendrogenesis），而这对大脑白质修复有着重要意义。

　　要想进一步放大调节性T细胞在这个通路中的作用，最先想到的方法就是让它们更多。研究团队注射了一种由白介素-2（IL-2）和抗IL-2单克隆抗体组成的抗体复合物，发现卒中后重复多次注射，能有效增加调节性T细胞的数量。

　　在调节性T细胞数量增加的同时，小鼠的各项神经功能也有明显恢复，对大脑进行的分析也提示脑白质完整性更好，可以说抗体复合物在恢复神经功能、改善长期预后方面初步表现不错。

　　整个调节机制的全过程

　　胡晓明教授表示，要把这套疗法用于临床治疗，还有不少问题要解决，一方面可以尝试进一步改造抗体复合物，降低治疗副作用，另一方面就是搞类似过继性细胞疗法的尝试，个体化定制调节性T细胞，再注射到卒中后患者体内。

　　急性缺血性卒中的治疗要争分夺秒，以免错过溶栓的黄金时间窗，但这种利用免疫细胞促进长期恢复的思路，肯定不那么抢时间。不过奇点糕实在太希望相关研究能搞快点了，有太多卒中患者和家人，也对这样的治疗翘首以待啊。