多发性骨髓瘤创新疗法辉瑞启动关键2期试验

　　辉瑞（Pfizer）近日宣布，评估双特异性抗体elranatamab（PF-06863135）治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的注册2期MagnetisMM-3研究已对首例患者进行了给药治疗。elranatamab是一款在研的、靶向BCMA和CD3的双特异性抗体。该研究中，入组患者的疾病对MM治疗领域已批准的三大类药物中的至少一种药物难以治疗，研究评估了elranatamab皮下注射治疗的疗效和安全性。该研究的初步完成时间预计为2022年6月。

　　elranatamab是一种BCMAxCD3双特异性抗体，已被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格（FTD）。FTD旨在加速针对严重疾病的药物开发和快速审查，以解决关键领域严重未获满足的医疗需求。在研药物获得FTD，意味着药企在研发阶段可以与FDA进行更频繁的互动，在提交上市申请后如果符合相关标准则有资格进行加速审批和优先审查，此外也有资格进行滚动审查。

　　双特异性抗体是一种新型的肿瘤免疫治疗方法，可以同时结合2个不同的靶点，其中一只手臂直接与癌细胞上的特定抗原结合，另一只手臂则激活患者自身免疫系统中的T细胞并使其更接近癌细胞将它杀死。

　　elranatamab旨在结合多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的B细胞成熟抗原（BCMA）和抗癌T细胞表面的CD3受体，将它们连接在一起以激活免疫反应。elranatamab对BCMA和CD3的结合亲和力得到了优化，使T细胞介导的抗骨髓瘤活性更强。皮下注射elranatamab的目的是允许比静脉注射更高的剂量，而不会增加不良事件。除了MagnetisMM-3试验外，elranatamab治疗多发性骨髓瘤的其他试验还包括作为单药疗法或与标准护理疗法、新疗法联合使用。

　　辉瑞全球产品开发肿瘤首席开发官Chris Boshoff医学博士表示：“关键试验MagnetisMM-3的启动，是我们elranatamab开发项目向前推进的重要一步。双特异性抗体有望成为治疗多发性骨髓瘤的下一个潜在突破。我们对早期皮下注射elranatamab的数据感到非常鼓舞，该抗体是在辉瑞发现和开发的，旨在提高安全性和方便性。”

多发性骨髓瘤细胞表面的有效生物治疗靶点（图片来源于文献：PMID:30545798）

　　在2020年12月举行的第62届美国血液学会（ASH）年会上，辉瑞公布了elranatamab治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）I期研究（NCT03269136）的安全性和临床应答结果。来自30例R/R MM患者（包括3例接受过BCMA靶向疗法治疗后病情进展的R/R MM患者）的数据显示，elranatamab在所有皮下注射剂量水平的安全性都是可控的，没有观察到剂量限制性毒性。在最高剂量水平下，有83%的患者实现临床应答。

　　这项I期研究（NCT03269136）是一项开放标签、多剂量、多中心、剂量递增、安全性、药代动力学（PK）和药效学研究，入组的是接受标准疗法后复发或对标准疗法难治的MM成人患者。该研究由2部分组成，第1部分评估了elranatamab递增剂量水平的安全性和耐受性。该研究入组了80例患者，并评估了经静脉或皮下注射elranatamab5。静脉给药的初步结果于2019年在ASH年会上报告。

　　2020年ASH年会上公布的这部分研究的主要目标是评估皮下注射elranatamab的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量，并选择推荐的2期剂量。研究中，在剂量递增过程中，未观察到任何皮下剂量水平（每周80-1000μg/kg）的剂量限制性毒性。73.3%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），仅限于1级（56.7%）或2级（16.7%）。发生在＞10%患者中的≥3级不良事件包括淋巴细胞减少症（53.3%）、中性粒细胞减少症（26.7%）、血小板减少症（16.7%）和贫血（16.7%）。

　　在有效剂量范围为每周一次215-1000μg/kg治疗的20例患者中，总缓解率（ORR）为80%。在这20例患者中，6例获得严格完全缓解（sCR）或完全缓解（CR）、3例获得非常好的部分缓解（VGPR）、6例获得部分缓解（PR）。3例有治疗应答的患者，曾接受过至少一种BCMA靶向疗法。在最高剂量为1000μg/kg时，ORR为83%（n=5/6）。根据这些数据，推荐的2期剂量为每周一次1000μg/kg。

　　尽管多发性骨髓瘤（MM）治疗方面已取得了进展，但该病仍然无法治愈。对患者来说，迫切需要治疗方面的重大突破。elranatamab治疗观察到的非常高缓解率，加上可管理的安全性和皮下给药的便利性，强调了这种药物可能对患有这种毁灭性疾病的患者群体带来的潜在影响。这些发现支持了elranatamab在多发性骨髓瘤治疗中的持续开发，既可以作为单一疗法，也可以与标准疗法或新疗法相结合。