eLife：研究发现与慢性疼痛相关的受体P2X7

　　康奈尔大学的研究人员首次研究出了一种与慢性疼痛相关的受体P2X7。受体的形状也使他们有了第二个突破性发现：他们观察到测试的五种止痛药分子在其预期的地方没有与受体结合，这可以解释为什么这些止痛药在人类患者中没有功效。

　　该发现于2016年12月9日在eLife杂志上发表，为创造有针对性和有效的分子治疗慢性疼痛奠定了基础。

　　慢性疼痛影响10％的成年人口。 它还伴随着诸如类风湿性关节炎和偏头痛的病症，疼痛管理在患者护理中仍然至关重要。然而，慢性疼痛并不总是对现有止痛药物有反应。

　　缺乏有效药物的部分原因是科学家对于疼痛的知识有限。康奈尔研究人员一直在研究称为P2X7的受体，其结合称为ATP的分子。靶向P2X7的许多药物通过与ATP分子竞争空间而起作用，占据P2X7表面的凹槽与ATP将自然结合。科学家认为，防止ATP与P2X7受体结合应该能阻止疼痛信号。

　　针对P2X7的药物研究已经显示出有希望的结果。 然而，人类的临床试验却令人不太满意。为了了解为什么这些试验在人类中失败，由兽医学分子医学系助理教授Toshimitsu Kawate领导的一个团队决定将受体的形状可视化。结果令人吃惊，他说：“药物没有在我们预期的地方结合，我们实际上是震惊的。”

　　为了尝试研究这个发现，Kawate和他的团队必须看到受体的结构。 在康奈尔高能同步加速器源（CHESS）上使用X射线晶体学，Kawate以3.5埃的分辨率创建了受体的图像，大约是头发宽度的千分之一。

　　他们发现P2X7是一个“优雅”的分子，包含三个海豚状亚单位基的“海豚吸虫”锚定在细胞膜中。这些吸嘴作为一个可以扭曲打开或关闭的“相机快门”  -ATP可触发的动作。在没有ATP的情况下，吸嘴形成封闭的构象。当ATP分子与海豚状单位的上部结合时，吸管以螺旋运动旋转，并在细胞膜中形成孔，允许水，离子和其他小分子通过。

　　与其他离子通道蛋白相比，P2X7具有一个有趣的特异性。它主要用作正常孔，但有时它转化为大孔，并允许分子达900道尔顿，这是通过膜定量原子水平质量的单位。

　　这个大孔转换过程是Kawate希望研究的，以了解原因以及大孔转换发生的频率。一些理论认为，在病理状况下，大孔隙构象可能是造成疼痛的原因。例如，致痛分子可以通过P2X7通道从细胞内释放到周围组织。

　　Kawate正在设计遗传或化学捕集阱以捕获P2X7大孔，使他能够可视化结构并了解其生物学意义。了解哪些生理条件以及如何转化发生可能有助于操纵受体，例如设计可捕获P2X7并阻止其转化为大孔隙状态的小分子。“这可能有助于治疗几种类型的慢性疼痛，例如与肠易激综合征相关的，被认为是P2X7的大孔引起的。”