Cell：肠道细菌可提高流感疫苗在临床试验中的疗效

　　在动物模型和人类相关研究中的越来越多证据表明肠道中存在的微生物可以塑造免疫反应。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员在人体中证实了这种关联性。他们发现对没有接种流感疫苗或者在过去三年未感染流感病毒的人来说，在接种流感疫苗之前的抗生素治疗方案导致免疫接种产生的抗体数量少于没有接受抗生素治疗的研究参与者。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Antibiotics-Driven Gut Microbiome Perturbation Alters Immunity to Vaccines in Humans”。

图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.08.010。

　　在美国纽约大学医学院研究研究菌群-免疫系统相互作用的Dan Littman（未参与这项新的研究）说道，“在人体中开展这类研究非常重要，这是因为在动物模型中已开展了大量研究工作。尽管这非常有价值，特别是对于了解免疫系统如何对菌群、疫苗接种、致命性微生物感染作出反应的机制方面，但是在人体中明显会存在差异，而且我们对人体如何作出反应知之甚少。”

　　2011年，免疫学家Bali Pulendran及其同事们监测了接种季节性流感疫苗的人体内的基因表达，以探究流感疫苗的工作原理以及为何它在不同人群中的疗效不同。虽然大部分的改变都是有意义的，但有一点却引人注目：先天免疫系统中一个编码受体的基因的活性增强了，这种受体可以识别细菌鞭毛蛋白。这表明免疫系统对细菌---可能是肠道微生物---的识别可能在某种程度上在它对疫苗的反应中起作用。

　　在2014年，这些研究人员对细菌鞭毛蛋白受体敲除小鼠进行流感疫苗接种。相比同窝中的对照小鼠，这些小鼠产生更少的针对流感病毒的抗体。他们猜测这种减少是由这些小鼠的肠道微生物中存在的感知这种受体的鞭毛蛋白介导的，这是因为在单独的实验中，他们在疫苗接种之前利用抗生素消灭小鼠的肠道菌群，随后给这些无菌小鼠接种疫苗。这两组小鼠对流感疫苗的反应不如具有完整肠道微生物组的对照组小鼠。他们作出结论，肠道菌群在产生针对流感疫苗的最佳抗体反应中发挥作用，下一步是就是在人类中开展类似的实验。

　　Pulendran说，“在小鼠身上有很多漂亮的机理研究，在人类中有很多优雅的研究工作，显示出特定种类的细菌与过敏性炎症、癌症或其他炎症性疾病易感性之间存在关联性，但是在人类中很少有因果证据表明存在对肠道微生物组的故意和有意干扰，随后由此而来的对人体生理学---不仅是免疫系统生理学，还有人体生理学的任何方面---的研究。

　　在当前的这项新的研究中，这些研究人员设计了I期临床试验，以测试肠道微生物对流感疫苗诱导的免疫反应的影响。首先，他们提供广谱抗生素---甲硝唑、新霉素和万古霉素---给11名健康成年人，持续给予5天。在这项临床试验的第四天，这些参与者和11名未经处理的对照者接受了季节性流感疫苗接种。经过抗生素处理的人在肠道微生物多样性和细菌负荷方面相应地下降了。但是，当这些研究人员监测疫苗诱导的抗体产生时，他们并没有观察到抗生素处理组和未处理组存在太大的差别。

　　由于这两组人的流感抗体水平一开始都很高，接下来这些研究人员招募了11名未接种季节性流感疫苗或者在过去三年中未因流感病毒感染而生病的人。其中的5人参与者接受了为期5天的广谱抗生素处理，剩下的6人作为未经抗生素处理的对照组。

　　每个人都在第四天接种流感疫苗。在这次，这些研究人员察到这两组参与者之间在疫苗诱导的免疫反应方面存在显著差异。接受抗生素处理的参与者产生的流感特异性抗体要比未经过抗生素处理的参与者少得多，这种效应在90天的监测过程中持续存在。Pulendran解释说：“如果免疫系统具有较差的免疫记忆或印记，那么它就更容易受到抗生素干扰肠道菌群的影响。”

　　美国国家过敏与传染病研究所免疫学家Yasmine Belkaid（未参与这项新的研究）说，这对我来说是第一步，[提供]一些非常引人注目的数据来表明在某些个体中，特别是那些预先具有较低免疫力的个体，改变肠道菌群会对疫苗接种背景下产生的保护性反应产生深远的影响。”她补充道，“真正令人着迷的是试图了解更多[关于]肠道菌群控制”人体免疫反应的机制。

　　正如这些研究人员在小鼠身上发现的那样，人体的免疫系统可能会感知细菌鞭毛蛋白。然而，直接将这种机制转化到人体中很困难，这是因为流感病毒对小鼠的免疫系统来说是新的，但是对于人来说几乎不是这种情况。

　　鉴于观察到肠道微生物组在缺乏流感免疫记忆的人体中的作用有如此显著的差异，Pulendran和他的团队正在研究肠道细菌、疫苗和全新的免疫攻击（比如，免疫系统从未见过的病毒发起感染）之间的关系。他说，“这项相对较小的I期临床研究的结果表明肠道菌群对人体的免疫生理学有重要影响，特别是针对疫苗接种的免疫反应，但是这需要在其他疫苗和不同人群的背景下进行更广泛探讨。”