发布时间:2019-11-13 14:30 原文链接: CellStemCell:帕金森发病机制新见解

  在帕金森等神经退行性疾病中,特定的神经元的死亡会导致患者出现运动问题和其他症状。长期以来,科学家们致力于发现这些神经元死亡的原因。

  最近,来自洛克菲勒大学的研究人员发现,帕金森氏病中受影响的神经元实际上会处于“关闭”而非“完全死亡”的状态。研究小组发现,这些不死的神经元释放出的化学物质也会使他们原本健康的“邻居”也关闭活性,从而导致帕金森氏病患者出现口吃和运动停顿现象。

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(图片来源:Www.pixabay.com)

  这项发现于10月发表在《Cell Stem Cell》杂志上,表明通过设计药物阻止这种细胞失活过程可能有助于预防疾病的发生或减慢其发展进程。

  衰老迹象

  作为“细胞衰老”的正常过程的一部分,当细胞意识到它们在分裂过程中出现DNA损伤时,可能会“关闭活性”但并不走向死亡。这有助于防止受损细胞不受控制地生长并引起癌症等问题。

  但是,这一过程在大脑的神经细胞中十分罕见。与体内其他细胞不同,神经元一旦完全形成,就会停止分裂。然而研究人员发现,通过产生多巴胺信号,多巴胺神经元也同样可以出现“衰老而不死亡”的状态。

  进一步,研究人员着手研究多巴胺神经元中帕金森连锁蛋白SATB1的确切功能,该蛋白此前被发现在帕金森患者神经元中的活性降低。

  Greengard的实验室与Memorial Sloan Kettering的研究人员合作,将人干细胞定向分化成多巴胺神经元。并且靶向沉默了SATB1的基因。

  研究小组发现:缺乏SATB1的神经元会释放出化学物质,导致周围神经元发炎并最终出现“衰老”的特征。他们还表现出其他异常特征,包括线粒体受损和核增大等。相反,在具有完整SATB1的多巴胺神经元中上述现象均不会出现。此外,作者也发现这一特殊的表型仅仅出现在多巴胺神经元中。

  然后,研究小组研究了减少SATB1后导致这些影响的一系列事件。他们发现,SATB1通常会抑制p21的基因的活性。由于p21是一种已知能促进衰老的蛋白质。因此SATB1似乎可以保护多巴胺神经元免于衰老。

  当研究人员抑制小鼠中脑的SATB1水平时,他们发现了相同的神经元衰老迹象,包括线粒体受损和高水平的p21表达。此外,帕金森氏症患者的脑组织也显示p21升高的迹象,进一步证实了实验室结果。

  从“僵尸”到“神药”

  这项工作可能解释了帕金森氏症的一个谜:为什么脑中的多巴胺神经元在实际死亡之前,多巴胺水平会下降得很快。 文章作者Riessland说:“虽然它们仍然能够存活一段时间,但其神经元功能则会大幅降低或完全丧失。人们称这些衰老细胞为“僵尸”细胞。”

  衰老细胞分泌的化学物质会引起局部炎症。 Riessland说,这一现象说明了为什么会在帕金森氏病例中看到某些炎症标志。”Riessland认为,这项工作为帕金森病的治疗开辟了新途径。目前有几种药物可以清除衰老细胞,包括一种叫做senolytics的药物,研究人员认为这种药物同样可能会对帕金森氏症患者起到帮助效果。另一种可能的途径是开发专门针对SATB1或p21的新药。

  资讯出处:The pathway to Parkinson's takes a surprising twist

  原始出处:Markus Riessland, Benjamin Kolisnyk, Tae Wan Kim, Jia Cheng, Jason Ni, Jordan A. Pearson, Emily J. Park, Kevin Dam, Devrim Acehan, Lavoisier S. Ramos-Espiritu, Wei Wang, Jack Zhang, Jae-won Shim, Gabriele Ciceri, Lars Brichta, Lorenz Studer, Paul Greengard. Loss of SATB1 Induces p21-Dependent Cellular Senescence in Post-mitotic Dopaminergic Neurons. Cell Stem Cell, 2019; 25 (4): 514 DOI: 10.1016/j.stem.2019.08.013


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