Cell：阻断肝脏中的酶CerS6功能有望为高脂肪饮食者减肥

　　吃太多脂肪和糖会导致体重增加和健康状况下降。但为什么会这样，是否有补救措施？在一项新的研究中，德国马克斯-普朗克代谢研究所的Jens Brüning教授及其团队发现改变肝脏中的脂肪代谢能够让吃不健康饮食的肥胖小鼠变瘦。这一过程也改善了这些小鼠的葡萄糖代谢。这是通过关闭一种称为神经酰胺合酶6（ceramide synthase 6, CerS6）的蛋白来实现的。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“CerS6-Derived Sphingolipids Interact with Mff and Promote Mitochondrial Fragmentation in Obesity”。

图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.05.008

　　脂肪组织储存脂肪。在某些时候，长期摄入脂肪含量过高的饮食会导致脂肪在肌肉组织和肝脏等其他地方储存。

　　这可导致脂肪肝疾病和胰岛素抵抗性，并最终导致2型糖尿病。一段时间以来，科学家们已知道这个过程涉及一组称为神经酰胺的特定脂肪。它们通过多种神经酰胺合酶在体内产生。

　　论文第一作者、Brüning团队的博士生Philipp Hammerschmidt解释道，“其他研究团队已表明阻断小鼠中的神经酰胺产生会阻止胰岛素抵抗性的出现。然而，这伴随着大量的副作用。比如，如果神经酰胺合成受到完全抑制，那么这会对这些动物的发育产生不利影响。”。因此，这些研究人员研究了这多种神经酰胺合酶的哪种或哪些参与胰岛素抵抗性的产生，以便提供更加具体的治疗靶标。

　　他们发现当小鼠因摄入高脂肪饮食而变得肥胖时，由神经酰胺合酶5（CerS5）和神经酰胺合酶6（CerS6）形成的特定长度的神经酰胺分子在肝脏中堆积。Hammerschmidt解释道，“有趣的是，通过遗传手段仅让小鼠中的CerS6失活才能阻止肥胖、脂肪肝和胰岛素抵抗性产生。但是，缺乏CerS5活性则不会产生这些影响。”

　　相同的产物-不同的功能

　　Hammerschmidt说，“这非常令人吃惊，这是因为这两种合酶产生完全相同的神经酰胺产物，但是对这些小鼠的代谢产生完全不同的影响。”这些研究人员发现这两种蛋白在细胞内的不同位置有活性。CerS6调节线粒体---细胞的能量工厂---中的神经酰胺含量，从而影响它们的结构和功能。

　　这些小鼠因摄入不良饮食而变得超重和不健康的事实很可能部分上是由于CerS6形成的神经酰胺在线粒体中的堆积。这导致它们的功能受损。这一发现使得这些研究人员能够鉴定出线粒体中与由CerS6形成的神经酰胺特异性地结合但不与CerS5形成的神经酰胺结合的关键蛋白。

　　Hammerschmidt解释道，以精确控制的方式关闭CerS6产生了明显的效果：“这些小鼠继续摄入高脂肪饮食；然而，它们的葡萄糖代谢得到改善。抑制CerS6或我们发现的结合神经酰胺的线粒体蛋白有可能作为治疗人类的基础，但仍有很长的路要走。”

　　参考资料：

　　Philipp Hammerschmidt et al. CerS6-Derived Sphingolipids Interact with Mff and Promote Mitochondrial Fragmentation in Obesity, Cell (2019). DOI: 10.1016/j.cell.2019.05.008.