CRISPR发展屡遭“拦路虎”，4年沉寂后能否“东山再起”

　　“面对真正有价值的技术创新，资本并非不能容错，资本也从来没有寒冬”。

　　日前，Editas Medicine公布了体内基因编辑药物EDIT-101的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（BRILLIANCE）数据，并表示将停止EDIT-101的独立开发计划，且寻找合作伙伴。在此之前，该公司将暂停BRILLIANCE试验的注册。

　　吸引人们目光的是，Editas是由华人基因编辑“大咖”张锋创立的，全球首家CRISPR基因编辑公司。而EDIT-101则是Editas和艾尔建（Allergan）合作开发的，世界上首个体内给药的CRISPR基因编辑疗法药物。

　　受消息影响，Editas在11月17日当日股价下跌超过10%。

　　01明星产品的“大起大落”

　　有明星科学家张锋的“加持”，EDIT-101的亮相不可谓不“高调”。

　　2018年11月，美国FDA接受了EDIT-101的IND申请，允许EditasMedicine开展使用CRISPR基因编辑手段治疗Leber先天性黑朦10型患者（LCA10）的临床试验。彼时，EditasMedicine公司曾表示：“EDIT-101有望成为世界上第一款在人体内使用的CRISPR疗法。”

　　据悉，EDIT-101旨在通过CRISPR-Cas9修复CEP290基因的突变位点IVS26，从而治疗Leber先天性黑蒙10型（LCA10）所导致的失明。对于这种严重的罕见疾病，目前尚无有效的治疗方法。

　　2020年3月4日，艾尔建（Allergan）和EditasMedicine共同宣布，在俄勒冈健康科学大学CaseyEye研究所进行的BRILIANCE临床试验中，已完成首例患者给药。BRILLIANCE临床试验是一项Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估AGN-151587（EDI-101）用于治疗LCA10患者。

　　艾尔建也在当时指出：“这次给药是一次真正具有历史意义的事件，BRILLIIANCE临床试验的首例患者给药，标志着CRISPR药物在治疗诸如LCA10等破坏性疾病方面的前景和潜力。朝着为LCA10患者打破无药可医的目标迈进了一步。”

　　2021年9月29日，Editas在第19届视网膜变性国际研讨会（RD2021）上发布了EDIT-101的I/II期临床试验的初步积极临床试验结果。

　　初步数据显示，未观察到严重不良事件或剂量限制性毒性，中剂量组显示的治疗效果为临床获益提供了初步支持。

　　具体来说，当时的18名受试者中，接受中剂量治疗（1.1x1012vg/ml）的4名受试者中，1名患者的视觉功能在三项测试中都获得改善，功能改善持续至少6个月，1名患者在接受治疗3个月后，在光敏感性检测中显示出临床活性信号，但其它两种检测尚未发现改善，1名患者未发现视觉功能改善，还有1名患者治疗后随访时间太短，无法判断效果。而接受低剂量治疗（6x1011vg/ml）的2名患者未观察到视觉功能改善。

　　这样的数据显然不能给予市场信心，数据公布后，EditasMedicine在当时的股价大跌19%。但希望也并没有被终结，Editas当时表示将继续进行成人高剂量组（3x1012vg/ml）的治疗，并将开展儿童中剂量组（1.1x1012vg/ml）的治疗。

　　而日前这次数据的公布，则像是另一只靴子的落地。

　　据披露，截至目前临床试验BRILLIANCE共招募了14名研究参与者，包括12名成人和2名儿童。其中仅有三名患者的矫正视力得到了具有临床意义的改善。除此之外，其他人的数据可忽略不计。

　　Editas也表示，停止临床计划，主要就是由于试验结果低于预期。此外，适用于EDIT-101的患者群体过于小众，也是Editas不再独立开发该药物的原因之一。

　　数据显示，EDIT-101仅适用于IVS26纯合子突变患者，这就使得该药物的受众群体在原本人数不多的LCA10患者群中进一步缩小。据Editas估计，该类患者在美国仅有约300人。在BRILLIANCE试验中来看，三位反应患者中仅有两名是IVS26纯合子突变患者。这一现状迫使Editas搁置了开发计划，并将寻求合作伙伴以继续开发EDIT-101。

　　诚然，结果并不理想，但在业内人士看来，作为CRISPR基因编辑的首次患者体内给药，必然是一次非常有价值的尝试。且Editas也并未彻底放弃对EDIT-101的探索。

　　此次数据公布后，Editas表示，这一试验数据依然能够支持该公司的发展策略。“BRILLIANCE试验的结果为我们的遗传性视网膜疾病项目提供了概念证明和重要经验。其证明我们可以将CRISPR基因编辑疗法安全地递送至视网膜，并取得具有临床意义的结果。”Editas首席执行官GilmoreO'Neill表示，将在研究暂停后继续针对接受过治疗的所有患者进行长期随访。

　　至于今后的合作计划，GilmoreO'Neill表示，理想的合作对象可能是同样针对视网膜疾病进行基因治疗的公司。与此同时，该公司正在筹备其他眼科项目，以推进至IND阶段，并最终进入临床。

　　02CRISPR发展屡遭“拦路虎”

　　试验数据不佳，其实在CRISPR-Cas9领域并非最为致命的问题。

　　自2012年于CRISPR-Cas9的论文发表之后，其设计简单、廉价、效率高，且可用于静息细胞的编辑等优点，让业内很多人看到了其在疾病治疗如遗传病、肿瘤等多种疾病中展现巨大的应用潜力，也让CRISPR技术迅速掀起了研究的热潮。但随着研究与实践的不断深入，精确度等特异度低，脱靶率较高等问题不断暴露。尤其是自2018年以来，每每有新的问题出现，相关公司的股价便会随之大落，出现较大的波动。

　　2018年新年伊始，预印本杂志bioRxiv在线发表了《Identification of Pre-Existing Adaptive Immunity to Cas9 Proteins in Humans》。该文章提出人体预先存在Cas9蛋白（分别来自于金黄色葡萄球菌和化脓链球菌）的体液免疫和细胞免疫反应，CRISPR-Cas9系统的临床实验应考虑到Cas9可能引起的免疫反应问题。

　　此文章一出，Editas公司的股价应声下跌，而另一家基因编辑公司Intellia的股价在盘前交易中已经下跌了11.9%。

　　2018年6月11日，Nature Medicine又发表了两篇关于CRISPR可能引发安全性问题的文章，分别来自瑞典卡罗林斯卡研究所和诺华不同的研究团队。这两篇文章中均发现了CRISPR-Cas9与p53的相互作用，使得CRISPR-Cas9的编辑效率和安全性不可兼得现象。

　　这两篇文章被发表后，CRISPR相关公司的股价再度出现大跌，基因编辑巨头公司中，CRISPR Therapeutics一度下跌接近13%，Intellia Therapeutics下跌接近10%，Editas Medicine下跌接近8%，Sangamo Therapeutics下跌接近5%。

　　一波未平一波又起，2018年7月16日，Nature biotechnology发表的最新研究指出CRISPR/Cas9可导致显著的靶向诱变。毫无意外，随之CRISPR相关公司的股价又一次大跌。Editas股价最大幅度接近10%，损失多达10亿元。

　　关于CRISPR的问题并未止于2018年。2020年10月21日，CRISPR Therapeutics公布了CTX110在复发或难治性CD19 + B细胞恶性肿瘤的1期CARBON试验结果。

　　虽然CRISPR Therapeutics 的首席执行官萨玛斯·库尔卡尼（Samarth Kulkarni）强调说：“随着时间的推移，我们相信 CRISPR 编辑的异体 CAR-T 有可能跨越自体 CAR-T，并惠及更多的患者群体。”但输注CTX110后52天出现的受试者死亡事件，依旧不能让人忽视。彼时，CRISPR Therapeutics的股价再度出现暴跌。

　　当然，这期间还发生了一件让所有人都无法忘却的事。2018年11月26日，贺建奎“基因编辑婴儿”事件引发轩然大波，将这一技术的伦理问题推向了高潮。虽然这一事件属于极端案例，但难免给屡遭质疑的技术多蒙上了一层阴影。

　　03信心依旧存在，资本没有寒冬？

　　从论文提出精确度低、脱靶率高的问题，到CTX110暴露出的安全问题、EDIT-101的阶段性失利，这些都不免让人感到遗憾，也让二级市场屡屡“受惊”。但从以张锋为例的创业者步伐来看，国外一级市场资本对这一领域的信心似乎从未止步。

　　据相关机构统计，仅张锋参与创立的公司已达7家，其中医药类企业6家。除EditasMedicine之外，自2016年以来，近乎在以一年一家的速度增长。

　　2016年张锋联合David Walt、David Scott及Winston Yan创办了Arbor Biotechnologies。旨在通过AI优化核酸酶，开发新的基因编辑器，并为疾病量身定制基因编辑系统，以攻克传统技术无法纠正的遗传问题。2021年8月24日，Arbor Biotechnologies宣布与Vertex Pharmaceuticals签订价值高达12亿美元的合作，Vertex将获得Arbor专有的CRISPR基因编辑技术开发针对糖尿病、镰状细胞病及β-地中海贫血等一系列疾病的基因工程细胞疗法。2021年，Arbor Biotechnologies宣布，完成超额认购2.15亿美元的B轮融资。包括这轮融资，该公司迄今已融资超过3亿美元。

　　2017年，张锋与David Liu、J. Keith Joung共同创立Beam Therapeutics，致力于通过其专有的单碱基编辑技术来创建一类新型的精密基因药物。资料显示，该公司在2018年5月完成了8700万美元的A轮融资；2019年3月，完成了1.35亿美元的B轮融资。2020年2月在公开募股筹集了1.8亿美元的IPO轮融资之后，这家公司也成为张锋的第2家上市公司。2022年1月，Beam与辉瑞签署了一项大规模的基因编辑治疗许可协议，获得了3亿美元的预付款，未来可能再获得13.5亿美元的里程碑付款。资料显示，截至2022年第一季度末，Beam Therapeutics资产上显示有12亿美元现金，市值接近32亿美元。

　　2019年，包括张锋在内的9位科学家成立了Sherlock Biosciences。其重心在于开发传染病和癌症的新一代DNA/RNA分子诊断技术。在公司成立之初，Sherlock 就获得了3500万美元启动资金，随后第二个月再获3100万美元A轮融资。2022年3月，Sherlock 宣布再完成 8000 万美元 B 轮融资，用于推动相关产品上市，并将其用于多种检测场景。

　　2020年5月，作为联合创始人之一，张锋又参与了ProofDiagnostics公司的创立。这是一家由新冠疫情孵化出的一家分子检测公司。于2020年底从BroadInstitute获得了STOPCovid的许可，对其进行了改进，并开发了一种小型便携式智能设备，以及支持软件和云基础设施。据悉，该研究得到了NIH的RADx项目、DARPA和盖茨基金会的支持。此外，Proof迄今已从ARCHVenturePartners、F-PrimeCapital和MADRonaVentureGroup等投资者那里筹集了4500万美元。

　　不久前，据美国科技媒体 Business Insider 报道，张锋创立了一家名为Aera Therapeutics的新公司。据报道，Aera Therapeutics已完成由 Arch 和 Google Ventures 提供的2亿美元融资，目前该公司还处于隐身模式，更多信息仍不得而知。但有消息披露显示，该公司的技术是基于张锋实验室一年前发表的一篇Science论文。

　　几年时间下来，张锋参与创立的公司涵盖了CRISPR-Cas9基因编辑疗法开发、碱基编辑疗法开发、基于CRISPR的分子诊断，以及新型基因编辑工具的开发等多个方向，且频频受到资本的青睐。

　　在国内一位行业投资者看来，虽然张锋在科研技术水平上的高度难以企及，也并非所有的研究都一定能够获得“完美的成功”，但这无疑也给正在经历资本寒冬的国内医药行业提个醒：“面对真正有价值的技术创新上，资本并非不能容错，资本也从来没有‘寒冬’。”