供者造血干细胞中的罕见有害突变可能带来的健康问题

　　造血干细胞移植，也称为骨髓移植，是治疗急性髓细胞白血病（AML）等血液癌症的常见方法。这种治疗可以治愈血液癌症，但也可能导致危及生命的并发症，包括心脏问题和移植物抗宿主病。在移植物抗宿主病中，来自供者的新免疫细胞会攻击患者的健康组织。

　　在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院等研究机构的研究人员指出在健康供者的造血干细胞中存在的极其罕见的有害基因突变，尽管不会对供者造成健康问题，但是可能会传递给接受造血干细胞移植的癌症患者。在移植前患者接受放疗和化疗以及服用免疫抑制剂使得携带这些罕见突变的造血干细胞有机会快速地增殖，从而给接受造血干细胞移植的患者带来健康问题，比如心脏损伤、移植物抗宿主病和可能的新白血病。相关研究结果发表在2020年1月15日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Engraftment of rare, pathogenic donor hematopoietic mutations in unrelated hematopoietic stem cell transplantation”。

图片来自Sima Bhatt。

　　这项涉及AML患者及其造血干细胞供者样本的研究表明这些罕见的有害突变存在于非常年轻的供者中，可给受者带来健康问题，即使这些突变非常罕见以致于利用传统基因组测序技术无法在供者中检测到，也会如此。这些研究结果为在更多的健康供者中探究这些罕见突变的更大型研究打开了大门，从而可能导致人们开发出方法来阻止或减轻这类遗传错误给接受造血干细胞移植的患者带来的健康问题。

　　论文通讯作者、华盛顿大学医学院儿科副教授Todd E. Druley博士说，“人们一直怀疑供者造血干细胞中的遗传错误可能导致癌症患者出现健康问题，但是在此之前，我们还没有鉴定出它们的方法，这是因为它们非常罕见。这项研究引起了人们的关注，这是因为即使是年轻的健康供者的造血干细胞也可能具有有害的突变，并提供有力的证据表明我们需要进一步探索这些突变的潜在影响。”

　　论文共同作者、华盛顿大学医学院儿科助理教授Sima T. Bhatt博士补充说，“移植医师倾向于寻找年轻的供者，这是因为我们认为这将减少并发症的发生。但是，我们如今观察到的证据表明即使是年轻健康的供者也可携带着给患者带来健康问题的突变。我们需要了解这些健康问题是什么，以及我们是否可找到解决它们的方法。”

　　这项研究分析了25名成年AML患者的骨髓，这些患者的骨髓样本已被保存在华盛顿大学的储存库中。它还对来自与这些患者不存在亲缘关系的健康匹配供者的样本进行了测序。这些供者的样本由位于美国密尔沃基市的国际血液与骨髓移植研究中心（Center for International Blood and Marrow Transplant Research）提供。

　　之所以选择这25名AML患者，是因为他们每个人都在四个不同的时间---移植前、移植后30天、移植后100天和移植后一年---存放了样本。

　　Druley联合发明了一种称为错误校正测序（error-corrected sequencing）的技术，用于鉴定传统基因组测序会遗漏的极为罕见的DNA突变。传统的下一代测序技术可以正确鉴定每100个细胞就有一个中存在的突变。这种新方法可以区分真正的突变和测序仪引入的错误，从而使得这些研究人员能够发现极为罕见的真正突变---每10000个细胞只有一个中存在的真正突变。

　　这些健康供者的年龄在20至58岁之间，平均年龄为26岁。这些研究人员对已知与AML相关的80个基因进行了测序，而且他们在25名供者的11个人（44％）中鉴定出至少一种有害的基因突变。他们进一步发现，在这些供者样本中鉴定出的所有各种突变中，有84％的突变潜在有害，而在这些供者中存在的100％有害突变随后在受者中发现。这些有害的突变也会随着时间的推移在受者体内持续存在，并且其中的许多突变的频率也会增加。这些数据表明，来自供者的有害突变让携带它们的造血干细胞具有生存优势。

　　Druley说，“我们没想到这么多年轻的健康供者会携带这类突变。我们也没有期望100％的有害突变会转移到受者体内。这令人吃惊。”

　　据这些研究人员的说法，这项研究对造血干细胞移植的一些众所周知的副作用的起源提出了疑问。

　　论文第一作者、Druley 实验室博士生Wing Hing Wong说，“我们发现随着时间的转移，来自供者的突变与慢性移植物抗宿主病的产生之间存在一种趋势。我们计划在更大型的研究中对此进行更仔细的研究。”

　　尽管这项研究的规模还不足以建立因果关系，但是这些研究人员发现，在这80个基因中的至少一个有害突变会随着时间的推移持续存在的患者中，有75％的人会患上慢性移植物抗宿主病。在未携带80个基因中有害突变的患者中，约50％的人出现了这种疾病。鉴于这项研究的规模较小，这种差异在统计上并不存在显著意义，但是有证据表明应当更仔细地研究这种关联。总体而言，大约一半接受造血干细胞移植的患者随后会患上某种形式的移植物抗宿主病。

　　在研究的这些供者和癌症患者中最常见的突变存在于一个与心脏病有关的基因中。具有这种基因突变的健康人由于斑块在动脉中堆积而具有更高的心脏病风险。

　　Druley说，“我们知道，心脏功能障碍是骨髓移植后的主要并发症，但是它总是归因于放疗或放疗的毒性。它从未与造血干细胞中的突变关联在一起。我们不能确切地证实这一点，但我们有数据表明我们应当更详细地对此开展研究。”

　　Bhatt补充说，“鉴于我们还将这些突变与移植物抗宿主病和心血管疾病相关联在一起，我们计划开展有一项更大型的研究，我们希望这将能够解答当前的这项研究提出的一些问题。”

　　参考资料：

　　1.Wing Hing Wong et al. Engraftment of rare, pathogenic donor hematopoietic mutations in unrelated hematopoietic stem cell transplantation. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aax6249

　　2.Mutations in donors' stem cells may cause problems for cancer patients

　　https://medicalxpress.com/news/2020-01-mutations-donors-stem-cells-problems.html