华东理工大学蛋白靶向降解策略研究获进展

近日，中国工程院院士、华东师范大学教授钱旭红和副教授杨泱泱课题组在蛋白靶向降解策略研究中取得重要进展，相关成果以《自噬途径依赖的具有内质网靶向能力的DNA纳米材料用于降解膜结合细胞器内的蛋白质》为题发表于《德国应用化学》，并被评选为“非常重要论文”。

近年来，靶向蛋白降解策略已成为疾病治疗与干预的重要手段。研究团队利用具有内质网（ER）靶向能力的DNA纳米器件（cDOS），设计并组装了一种可特定降解膜结合细胞器内蛋白质的靶向工具。

研究人员首先构建了一种具有肿瘤微酸性环境响应性的核酸—多肽偶联物（AMR）作为靶向肿瘤细胞的人工受体，通过碱基互补配对使肿瘤细胞可特异性摄取cDOS。随后cDOS通过小窝蛋白介导的内吞作用被细胞摄取，继而被转运至ER，最后通过自噬途径被转运至溶酶体降解。利用这一发现，研究人员通过自组装引入ER内蛋白结合配体，以构建靶向蛋白降解体（L-cDOS），当L-cDOS被运送至ER后，其与ER内的目标蛋白质结合，最后依赖自噬—溶酶体途径将结合的蛋白降解。

为验证该策略的可行性，研究人员构建了在ER内表达的带有特定融合蛋白标签的外源性ER-GFP蛋白，据此设计了可特异结合ER-GFP的靶向降解体，通过免疫印迹法（WB）验证了ER-GFP可被降解。随后，研究人员针对肿瘤细胞ER内过表达的内源性分子伴侣GRP78构建了特异的靶向降解体，利用WB和免疫荧光成像技术验证了GRP78同样可被有效降解。该工作利用具有ER靶向能力的cDOS构建了一类自噬途径依赖的蛋白降解体系，能够高效降解膜结合细胞器内表达的蛋白质，为现有的蛋白靶向降解策略提供了一种新的工具。