近日,在奥兰多举行的由美国临床肿瘤学会(ASCO)与癌症免疫治疗学会(SITC)共同举办的2020年临床免疫肿瘤学专题研讨会(ASCO-SITC)上公布的CLASSICAL-Lung Ib/II期临床试验(NCT03268057)的中期分析显示,pepinemab(VX15/2503)联合默克/辉瑞抗PD-L1疗法Bavencio(avelumab)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)显示出抗肿瘤活性,且具有良好的耐受性。该研究由莫菲特癌症中心肿瘤科医生Michael Shafique医学博士报告:ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium SEMA4D-related Oral Presentation: CLASSICAL-Lung Combination Trial of Pepinemab with Avelumab。

  近年来,尽管免疫检查点抑制剂疗法已取得了重大进展,但在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗方面,仍有许多患者对免疫检查点抑制剂难治或有原发耐药。臂板蛋白4D(semaphorin 4D,SEMA4D,CD100)在许多人类肿瘤中广泛表达,其表达与人类侵袭性疾病相关。SEMA4D通常调节某些细胞的运动和分化,包括免疫系统和血管系统的细胞。在临床前肿瘤微环境中,炎性细胞和肿瘤细胞表达SEMA4D调节髓细胞和淋巴细胞的浸润、空间分布和活性。SEMA4D结合位于肿瘤微环境中髓细胞上的神经丛蛋白(plexin)受体。当SEMA4D蛋白被阻断时,可消除SEMA4D屏障。一旦屏障被突破,炎性树突状细胞和促炎性抗原提呈细胞就会迁移并渗透到肿瘤中。在临床前癌症动物模型中,用抗体阻断SEMA4D可延缓肿瘤生长,并促进持久的肿瘤排斥反应。

  pepinemab是一种首创(first-in-class)人源化单抗,可靶向并阻断SEMA4D的信号活动,克服免疫排斥和骨髓抑制的耐药机制。重要的是,在临床前动物模型中,SEMA4D抗体与免疫检查点抑制剂(包括抗CTLA-4、抗LAG3、抗PD-L1、抗TGFβ)联合用药时,可增强T细胞的浸润和活化,并导致持久的肿瘤消退。

pepinemab作用机制

  CLASSICAL-Lung研究旨在评估pepinemab与PD-(L)1免疫检查点抑制剂Bavencio治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的安全性、耐受性和疗效。研究共入组62例患者,包括先前未接受过免疫治疗(IO初治,ION)的患者,以及先前接受免疫治疗期间或之后肿瘤发生进展(IO失败,IOF)的患者。这些患者的中位年龄66岁(30-85岁),55%患者年龄≥65岁,男性占60%,92%是白人。患者ECOG体力表现状态为0(24%)或1(76%)。几乎全部(98%)患者在筛查时有IV期疾病,只有1例除外。63%为腺癌组织学,其余为鳞状细胞非小细胞肺癌。Dako 73-10 pharmDx检测患者PD-L1状态,43%的患者PD-L1表达水平在1%-49%,37%的患者没有PD-L1表达。高表达者中,18%的患者PD-L1表达水平在50%-79%,2%的患者PD-L1表达≥80%。11例患者没有PD-L1表达状态数据。

  Ib部分中,共有12例ION患者接受了剂量递增的pepinemab和10mg/kg剂量avelumab治疗,每2周一次。其中,3例接受了5mg/kg剂量pepinemab、6例接受了10mg/kg剂量pepinemab、3例接受了20mg/kg剂量pepinemab。II期部分中,32例IOF患者和18例ION患者接受了10mg/kg剂量pepinemab和10mg/kg剂量avelumab治疗,每2周一次。研究主要终点是安全性、耐受性和确定推荐的II期剂量。次要终点包括疗效、免疫原性、药代动力学和药效学。探索性终点是识别活性的候选生物标记物。

  会上公布的数据显示:(1)21例可评估ION患者中,5例部分缓解(PR),12例病情稳定(SD),疾病控制率(PR+SD)为81%;3例患者持续临床受益≥1年、7例持续临床受益≥6个月。(2)29例可评估IOF患者中,2例部分缓解(PR)、15例病情稳定(SD),疾病控制率(PR+SD)为59%。

  特别值得一提的是,29例可评估IOF患者中,有59%(17/29)患者先前接受抗PD-(L)1疗法治疗肿瘤进展但转向pepinemab和avelumab联合治疗后获得临床受益,终止或逆转了肿瘤进展。3例对IO难治的患者,接受联合治疗后病情稳定。有2例接受Keytruda(可瑞达,帕博利珠单抗)治疗失败但转向联合治疗后病情获得部分缓解,最后一次扫描时肿瘤体积缩小66%和52%。1例患者缓解持续时间≥1年,6例≥6个月。

  根据数据截止(2020年1月10日)时获得的PD-L1状态检测报告(n=44/50),共29例PR+SR患者进行了PD-L1分析,有23例(79%)PD-L1表达呈阴性或低水平(0-49%),其中10例PD-L1表达为阴性(<1%)。

  对治疗前和治疗中活检的探索性分析显示,接受pepinemab+avelumab联合治疗的大多数肿瘤中观察到了CD8+T细胞密度增加。肿瘤中CD8+T细胞密度增加似乎与治疗反应对应。在所分析的来自PR或SD患者的10/11活检中观察到肿瘤消失或极大地缩小。有趣的是,在所分析的来自4/5例PR患者和3/6例SD患者的活检中没有检测到肿瘤。

  研究中,联合用药没有发现重大安全信号,到目前为止,在研究的所有剂量水平的患者中,联合用药耐受性良好。在升级队列中,接受了10mg/kg剂量pepinemab和10mg/kg剂量avelumab的患者有1例剂量限制性毒性,为3级肺栓塞。不良事件(AE)已得到解决,在该患者和其他任何患者中均没有再发生。对于参与研究的所有患者,最常见的与治疗相关的AE为1级或2级疲劳、发热或寒战。扩大队列有2例免疫相关肌炎和免疫介导性肺炎的免疫相关AE。到2020年1月14日,研究人员没有报告任何与联合用药有关的死亡,也没有对联合用药的整体免疫原性表示担忧。

  这些结果证实,SEMA4D抗体pepinemab扭转了肿瘤微环境(TME)中的免疫平衡(增加了T细胞浸润和T细胞活性,减少了髓样细胞以及减少了免疫抑制),克服了免疫排斥和髓样抑制。pepinemab+avelumab联合方案具有良好的耐受性,并显示出初步的协同抗肿瘤活性。探索性分析表明,CD8+T细胞水平增加与肿瘤缓解相关。

相关文章

肺癌丨精准医疗,术前新辅助治疗的新突破

近几十年,包括筛查、诊断性检查、手术、放疗和化疗等肺癌诊治的各个方面都取得了重大进展。手术仍是目前非小细胞肺癌(NSCLC)首选的治疗方法,只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。目前,对于NSCLC......

Science子刊:肺癌治疗的新靶点

肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一。尽管筛查和治疗技术都有了改进,但肺癌通常在肿瘤扩散的晚期才被诊断出来。西北医学院的研究人员在小鼠身上进行的一项新研究证明并描述了一种负责激活一种侵袭性小细胞肺癌亚型的......

新款肺癌临床智能辅助决策系统发布

首都医科大学宣武医院胸外科张毅讲话(宣武医院供图)7月23日,记者从2022北京国际胸外科论坛暨第六届中意胸外科微创论坛获悉,由首都医科大学宣武医院胸外科张毅教授团队联合其他团队的科研成果——肺癌临床......

科学家新发现破解晚期非小细胞肺癌患者耐药难题

非小细胞肺癌占所有肺癌的85%,是最常见的肺癌亚型。具有EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌患者在亚洲人群中可达50%以上。如何延缓和破解相关患者耐药问题,是当下肺癌患者和学术界广泛关注的热点和焦点。记......

科学家新发现破解晚期非小细胞肺癌患者耐药难题

非小细胞肺癌占所有肺癌的85%,是最常见的肺癌亚型。具有EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌患者在亚洲人群中可达50%以上。如何延缓和破解相关患者耐药问题,是当下肺癌患者和学术界广泛关注的热点和焦点。记......

欧盟批准诺华强效MET抑制剂Tabrecta(capmatinib,卡马替尼)

诺华(Novartis)近日宣布,欧盟委员会(EC)已批准靶向抗癌药Tabrecta(capmatinib,卡马替尼):该药是一种口服、强效、选择性MET激酶抑制剂,作为单药疗法,用于治疗接受免疫治疗......

长期低水平氡暴露仍是肺癌主因

加州大学欧文分校领导的一项研究表明,长期低水平氡暴露与肺癌之间存在密切关系,空气中的氡气会衰变成微小的放射性粒子,从而损伤肺细胞并导致癌症,这表明需要加强保护措施。研究结果近日在线发表于《环境健康展望......

抗肺癌新药不破坏健康细胞

莫斯科电子技术学院开发出一种抗肺癌新药。与同类产品不同,这种基于有机复合物的药物使用程序简单,不会对健康细胞产生毒性。相关研究发表在《国际分子科学杂志》上。目前,以顺铂为基础的药物被广泛用于治疗癌症,......

择捷美拓展适应症获批中国III期非小细胞肺癌新选择

肺癌是全球死亡率排名第一的恶性肿瘤。2020年全球近有200万例新发非小细胞肺癌患者,其中1/3的患者在确诊时已处于Ⅲ期,不适用于手术治疗,治疗难度相当大,临床上存在着巨大的未满足的治疗需求。近日,港......

一人吸烟全家患癌,医生表示也要小心“三手烟”

近日,河南一女子体检时发现自己患上肺癌。医生询问后得知,该女子丈夫长期抽烟,几年前就查出肺鳞癌,女子因长期吸丈夫的二手烟、三手烟也患上肺癌。医生表示,“三手烟”是烟民"吞云吐雾"后......