PPAR激动剂SeladelparIIb期临床失败

　　2019年6月11日，PPAR激动剂的开发传来一个坏消息，Seladelpar治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的IIb期临床未能达到主要终点，其临床收益劣于安慰剂。当天CymaBay的股价暴跌50%，寄予厚望却未能如愿，不仅如此，另一款治疗NASH的PPAR激动剂Elafibranor也不被看好。

　　过去20年中，由于肥胖全球NASH的发病率直线上升，然而，近期NASH新药的研发却频遭挫折。2019年2月和4月，Selonsertib（Gilead）的两项III期临床试验（STELLAR-3和STELLAR-4）接连错失主要终点，今年唯一值得称道的便是Ocaliva（Intercept）在III期临床试验中险胜，不料近日NASH新药研发再次传出不好的消息。

　　2019年6月11日，CymaBay宣布其PPAR激动剂Seladelpar治疗NASH的IIb期临床试验（NCT03551522）未能到达主要终点，且在患者肝 脏脂肪含量（LFC）的减少程度上，Seladelpar组的疗效要劣于安慰剂组，当天CymaBay股价暴跌50%！

　　NCT03551522是一项双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验：

　　入组患者：181例组组织活检证实的NASH患者和LFC＞10％的患者

　　剂量分组：安慰剂，10 mg、20 mg、50 mg Seladelpar，每日一次

　　主要终点：治疗12周后磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量的LFC较基线的变化

　　次要终点：治疗52周后NASH和纤维化在组织学上较基线的改善程度

　　根据11日公布的数据，治疗12周后，安慰剂组、10 mg、20 mg、50 mg Seladelpar组LFC较基线分别减少20.8%、9.8％、14.2％和13％，Seladelpar的临床收益差于安慰剂，未能达到主要终点。

　　此外，10 mg、20 mg、50 mg Seladelpar 组，LFC至少降低30％的患者比例分别为24％、25.5％和18.8％，Seladelpar没有展现出剂量梯度效应。

　　CymaBay感到乐观的是，第12周时，与安慰剂相比，Seladelpar组均显着改善了肝损伤的生化指标，如丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰胺转移酶（GGT）和碱性磷酸酶（AP）。50 mg Seladelpar 组ALT含量降低了37.%（vs 8.9%），AST含量降低了17.3%（vs 12.9%），GGT含量降低了43.1%（vs 4.5%），AP含量降低了33.4%（vs 4.4%）。

　　面对第12周的挫败，且由于ALT、AST、GGT和AP显着下降，CymaBay转而期望第52周可以看到NSAH组织学改善。近期FDA更新的第2版NASH研发指南指出，肝硬化的组织学改善与临床收益的关系尚未确认，也就是说，组织学改善并不能作为充分的替代终点。Seladelpar还需拿出实打实的临床收益，否则很难说服FDA，目前而言，Seladelpar基本出局。

　　受Seladelpar临床试验的连带影响，另一款处于临床阶段的PPAR激动剂也被波及，即Genfit在研的PPAR α/δ双靶点激活剂Elafibranor，6月11日，Genfit的股价也下跌了14%。

　　Elafibranor治疗NASH的研究已经进入临床III期，试验名Resolve-It（NCT02704403），其是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，入组患者以2：1的比例分别接受120 mg Elafibranor和安慰剂治疗，主要终点为：治疗72周时，与安慰剂相比，Elafibranor组达到NASH缓解且没有纤维化恶化的患者比例。

　　Elafibranor在NASH领域获得了FDA授予的快速审批资格，Resolve-It将在2019年年末拿到临床结果，希望可以带来不一样的风景。

　　2020年上半年还可以看到另一PPAR激动剂的NASH临床数据，即Lanifibranor（IVA337），其可同时靶向3个亚型，目前进展到IIb临床阶段（NCT03008070），同样也是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究（Lanifibranor 800mg，1200mg），主要终点为SAF（脂肪变性、活动度、纤维化）指标的改善。