揭示肿瘤和罕见疾病中起关键作用的蛋白质的新功能

　　由Ana Losada领导的西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的染色体动力学小组在一篇发表于《Cell Reports》的论文中，描述了在老鼠胚胎干细胞中黏连蛋白的新功能，这可能有助于理解和解决这些疾病的原因。

　　黏连蛋白是一种蛋白质复合物，对细胞分裂中的染色体分离至关重要。最近的证据表明，它在三维基因组结构中也起着重要作用，基因组像折纸一样折叠，调节包括基因表达、DNA复制和DNA修复在内的基本细胞过程。在某些类型的癌症和罕见的称为黏连蛋白病的疾病中已经发现了黏连蛋白突变。

图片来源：Molecular Cytogenetics Unit. CNIO

　　黏连蛋白和多能性

　　黏连蛋白有两个变体，包含SA1或SA2。虽然编码SA2的基因显示某些类型的癌症(如膀胱癌、急性髓质白血病或尤因肉瘤)的突变率较高，但SA1的突变率要低得多。

　　2018年，Losada领导的小组和国家基因组分析中心(CNAG-CRG)Marc Marti-Renom领导的团队在开展的一项研究揭示了每种变异在人类上皮细胞中的不同作用。现在，CNIO的研究人员进一步确定了每种变体在胚胎干细胞（即能够产生所有成年生物体细胞类型的多能细胞）的特殊基因组结构中所起的作用。

　　通过研究小鼠胚胎干细胞--类似于人类胚胎干细胞，Losada和她在CNIO的团队在《Cell Reports》上发表的研究结果显示，黏连蛋白-SA1有助于区分基因组组织的不同区域(TADs)。黏连蛋白-SA2有助于调节基因的表达，这些基因在维持干细胞的多能性方面起着作用--多能性是使干细胞能够产生构成成人有机体的所有细胞类型的特性。

　　研究论文的通信作者Losada说："确认我们在人类细胞中观察到的现象也发生在老鼠胚胎干细胞等不同类型的细胞中对我们非常重要。"此外，该研究为胚胎干细胞结构中黏连蛋白的新作用提供了证据。她补充道："我们首次展示了黏连蛋白对Polycomb domains的三维组织的贡献。"

　　在癌症研究的聚光灯下

　　Polycomb domains是只存在于胚胎干细胞中的三维基因组结构，就好像它是在分化组织细胞中缺失的基因组折纸中的额外折叠。这些区域以Polycomb复合物的存在为特征，对于防止胚胎发育中具有特定功能的编码蛋白基因的表达至关重要。因此，Polycomb复合物参与抑制基因，否则将有助于启动细胞分化。研究表明，黏连蛋白-SA2也存在于这些区域，在那里它保留了Polycomb复合物中的一种蛋白质。

　　"当细胞内的黏连蛋白-SA2水平降低时，相关染色体区域内的Polycomb蛋白水平也会降低，"该研究的第一作者Ana Cuadrado说道。因此，当染色体折叠松动，组织特异性基因的表达没有得到适当的沉默，干细胞不再是多能的，不能正常工作。

　　此外，在遥远的染色体区域，甚至在不同的染色体中，Polycomb domains相互作用，从而促进基因抑制。在保留Polycomb蛋白的过程中，黏连蛋白-SA2促进了这种相互作用。

　　进一步的研究需要了解分化细胞内的黏连蛋白和Polycomb复合物之间的联系及其对癌细胞出现的可能贡献。"我们相信，这些研究将帮助我们理解黏连蛋白突变在癌症发展和黏连蛋白病中的作用，比如科妮莉亚·德兰格综合症。"Losada总结道。

　　参考资料：

　　Specific contributions of cohesin-SA1 and cohesin-SA2 to TADs and Polycomb domains in embryonic stem cells， Cell Reports (2019). DOI： 10.1016/j.celrep.2019.05.078