吉利德新型衣壳功能抑制剂GS6207显著降低HIV病毒载量

　　吉利德科学（Gilead Sciences）近日在马萨诸塞州波士顿举行的2020年逆转录病毒和机会感染会议（CRIO）上公布了GS-6207的最新临床和临床前研究数据，该药是一种新型、选择性、首创HIV-1衣壳功能抑制剂，正被开发作为一种潜在的长效疗法。皮下制剂Ib期概念验证研究结果显示，GS-6207具有强大的抗病毒活性，单次皮下注射给药后可迅速降低病毒载量：在给药后第10天，与安慰剂相比，所有剂量GS-6207治疗组患者的HIV-1 RNA均显著降低（20-75mg，均p＜0.0001）。

　　会上公布的其他数据，为GS-6207的潜在用途提供了进一步的信息，支持该化合物的进一步开发。在健康志愿者中开展的I期研究数据显示，GS-6207的口服片剂安全且耐受性良好，药代动力学结果支持每周服用一次，不论与食物或不与食物同服。会上还介绍了一项评估耐药突变对GS-6207体外抗病毒活性影响的临床前研究结果。在这项体外研究中，GS-6207不受gag裂解位点突变或与四类主要抗逆转录病毒药物耐药相关突变的影响。

　　GS-6207是一种研究性药物，正开发作为长效方案的一个组成部分。GS-6207在病毒生命周期的多个阶段扰乱HIV衣壳，这是病毒复制所必需的多聚体外壳。此前，美国FDA已授予GS-6207突破性药物资格，与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗已过度治疗的多药耐药HIV感染者。

　　2019年在瑞士巴塞尔举行的第17届欧洲艾滋病大会（EACS）上公布的I期研究数据，显示GS-6207具有强大的抗病毒活性，其皮下给药间隔可达每6个月一次。额外的体外病毒学研究结果表明，GS-6207可用于广泛的HIV感染者，无论其治疗史如何。

　　加州大学洛杉矶分校医学教授、伦德奎斯特生物医学创新研究所HIV服务部主任Eric S. Daar评价称：“在这些早期的临床前和临床研究中显示出的抗病毒活性和安全性，揭示了GS-6207作为一种长效疗法治疗HIV感染者的潜力，包括那些具有多类耐药的患者。对于那些不能每天服用口服药物的HIV感染者来说，长效疗法可能是一个重要的选择。这些发现是一个令人鼓舞的步骤，将帮助确保更多的治疗选择，来满足艾滋病毒携带者的不同需求。”

　　吉利德科学HIV和新兴病毒高级副总裁Diana Brainard医学博士表示：“过去30年来，HIV治疗取得了重大进展，但对一些HIV感染者来说，摆脱每日服药是一个重要的优先事项。通过创造使无论患者是否坚持口服药物都能保持病毒抑制的治疗方案，我们的目标是帮助HIV感染者终生保持病毒抑制。这些有希望的早期数据是吉利德致力于解决HIV感染者现实世界需求的一部分。”

　　以下是CROI 2020会议上公布的关键摘要：

　　（1）皮下长效HIV-1衣壳抑制剂GS-6207的剂量-反应关系：这项随机、双盲Ib期剂量-反应研究评估了GS-6207在HIV感染者中的安全性、抗病毒活性和药代动力学（PK）。39例HIV感染者被随机分为两组，一组皮下注射GS-6207（20、50、150、450或750mg），另一组接受安慰剂。主要终点是给药后第10天血浆HIV-1 RNA的最大降低程度。

　　会上公布的是20-450毫克剂量组的结果，750毫克剂量组仍在入组患者。数据显示，与安慰剂组相比，接受GS-6207治疗的20-450mg队列的所有患者在第10天时HIV-1 RNA显著减少（p<0.0001）。HIV-1 RNA在第10天的最大减少量为0.8-3.0log10拷贝/mL。预测HIV-1 RNA的最大减少量（Emax）为2.2log10拷贝/mL。GS-6207通常安全且耐受性良好。最常见的不良事件为注射部位反应，多为轻度和短暂性反应。

　　（2）口服新型HIV-1衣壳抑制剂GS-6207的药代动力学(PK)、食物效应和安全性：这项随机、安慰剂对照I期研究评估了口服GS-6207对HIV阴性个体的安全性、PK和食物效应。在第一个队列中，40例受试者随机接受单剂量口服GS-6207（50、300、900或1800毫克）或安慰剂。在第二个队列中，16例受试者在高脂餐或清淡餐后接受了单剂量的GS-6207（300毫克）。

　　会上公布的是给药后35天（300和900毫克禁食队列）或8天（剩余队列）的中期结果。所有受试者均完成给药。GS-6207通常是安全和耐受性良好的，单次口服剂量可达1800毫克。最常见的不良反应是背痛和头痛。GS-6207的半衰期约为12天，高、低脂膳食对PK无影响。这些数据支持GS-6207作为口服每周制剂的开发，无需考虑食物影响。

　　（3）GS-6207在HIV gag裂解位点和其他突变中不存在表型抗性：这项临床前研究探讨了gag裂解位点突变对GS-6207抗病毒活性的影响，这些突变是随着蛋白酶抑制剂（PI）和成熟抑制剂的使用而出现的。该研究还评估了与四类主要HIV药物（核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）、PI、整合酶链转移抑制剂（INSIS））耐药性相关的突变的影响。

　　结果显示，GS-6207的体外抗病毒活性不受HIV-gag裂解位点突变或四类主要HIV药物耐药相关突变的影响。这一结果支持了GS-6207在多类耐药HIV感染者中的评估。