基石药业pralsetinib全球I／II期注册试验完成

　　基石药业（苏州）有限公司（以下简称“基石药业”）近日宣布，由公司合作伙伴Blueprint Medicines开发的在研产品pralsetinib的I/II期注册性试验，已完成首例既往未接受过含铂化疗的RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）中国患者给药。该试验是ARROW研究的一部分，旨在评估pralsetinib在既往未接受过含铂化疗的RET融合NSCLC中的总体缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、药代动力学、药效学和安全性。

　　在中国，肺癌是发病率排名第一的恶性肿瘤。在全球，所有肺癌中约80%-85%为NSCLC，而RET融合在此类肺癌的发生率约1-2%。目前，国内对于既往未接受过含铂化疗的RET融合NSCLC的标准治疗包括含铂双药化疗，及免疫抑制剂单药或联合含铂双药化疗，但疗效并不理想，且患者遭受巨大的生理及心理痛苦，生活质量严重下降。

　　此前，2019年12月，中国的临床研究中心已完成经含铂化疗的RET融合NSCLC患者队列入组，基石药业计划在2020年下半年向国家药品监督管理局（NMPA）递交pralsetinib治疗该适应症的新药上市申请。

　　Pralsetinib是一种在研的口服（每天一次）、强效且对RET融合和突变（含耐药突变）具有高选择性的RET抑制剂。基石药业与Blueprint Medicines达成独家合作协议，获得了包括pralsetinib在内的三种药物在大中华区的独家开发和商业化授权，Blueprint Medicines保留这三款药物在世界其他地区的相关权利。

　　基石药业董事长兼首席执行官江宁军博士表示：“目前，全球尚无选择性RET抑制剂获批。很高兴看到ARROW研究在中国的患者招募已扩大到既往未经含铂化疗的RET融合NSCLC，这将使我们能在更广泛的RET融合NSCLC群体中评估pralsetinib的潜在临床获益。2020年是基石药业迈向商业化的重要一年，我们将向NMPA递交包括pralsetinib在内的多款新药申请，以回应中国癌症患者未满足的临床需求。”

　　基石药业首席医学官杨建新博士表示：“根据最新公布的ARROW研究主要疗效数据，pralsetinib在RET融合的既往未接受过含铂化疗的NSCLC和经含铂化疗的NSCLC中均表现出令人振奋的抗肿瘤活性及持久的疗效，同时安全性和耐受性良好。我们将继续全力推进这项研究在中国的进展，为更多RET融合的NSCLC、甲状腺髓样癌和其它实体瘤患者带来新的治疗选择。”

　　2020年1月，Blueprint Medicines公布了ARROW研究在RET融合NSCLC中的最新主要疗效数据（Topline data）。该疗效数据报告了接受pralsetinib治疗且疗效可评估的患者数据，数据基于RECIST 1.1标准和独立中心影像学盲法评估。所有患者均接受了每日一次400mg的推荐剂量。

　　数据截止至2019年11月18日，结果显示：（1）在80例既往接受过含铂化疗治疗的RET融合NSCLC患者中，经独立中心评估确认的ORR为61% （95%CI: 50-72%） ，两例有待确认；总体上，在95%的患者中观察到了影像学肿瘤缩小，其中14%患者达到靶病灶完全缓解。DOR尚未达到（95%CI：11.3个月，无法估算）。（2）在26例初治RET融合NSCLC患者中，经过独立中心评估（所有缓解都被确认）的ORR为73% （95% CI：52-88%），其中12%的患者达到完全缓解。在所有这些患者中均观察到肿瘤缩小。（3）研究的主要安全性数据与之前公布的数据一致。Pralsetinib的耐受性良好，治疗中出现的不良事件（AEs）大多为1至2级。在ARROW研究中，所有接受了每日一次400mg推荐剂量治疗的患者中(N=354)，只有4%的患者由于与pralsetinib相关的不良事件停止治疗。

pralsetinib分子结构式（图片来源：medchemexpress.com）

　　Pralsetinib是一种口服（每日一次）、高效和高选择性的靶向致癌性RET变异的在研药物。Blueprint Medicines正在进行pralsetinib的临床开发，用于治疗RET变异的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其他实体瘤患者。美国FDA已经授予pralsetinib突破性疗法认定，用于治疗经含铂化疗进展的RET融合非小细胞肺癌、和需要系统治疗且没有可替代治疗方案的RET突变甲状腺髓样癌患者的治疗。

　　Pralsetinib是由Blueprint Medicines的研究团队依据其专有化合物文库所设计的。在临床前研究中，pralsetinib针对最常见RET基因融合、激活突变和耐药突变始终表现出次纳摩尔水平的效价。其中，相比VEGFR2，pralsetinib对RET的选择性有90倍提高。此外，pralsetinib对RET的选择性与已批准的多激酶抑制剂相比有显著提高。通过抑制原发和继发突变，pralsetinib有望克服和预防临床耐药性的发生。这种治疗方法预期可以在携带不同RET变异的患者中实现持久的临床缓解，且具有良好的安全性。