发布时间:2019-12-02 08:58 原文链接: CRISPR技术改良机体白细胞来有效抵御癌症?

  日前在美国,研究人员首次利用基因编辑工具来治疗3名晚期癌症患者,同时1期临床试验结果显现出了很大的希望,截止到目前为止,治疗似乎是安全的,而且有更多的结果有望很快发布。为了开发出了一种安全高效的癌症治疗方法,来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过研究开发出了一种先进的免疫疗法,在治疗过程中,研究者将患者自身的免疫细胞从其体内移除,随后对这些免疫细胞进行“训练”来使其能够识别特定的癌细胞,最后再将这些细胞注射回患者体内,这样其就能有效摧毁患者体内繁殖的癌细胞了。

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图片来源:guidinginstincts.com

  并不像化疗或放疗(其能直接杀灭癌细胞),免疫疗法能够激活患者体内的免疫细胞使其重新发挥作用,研究人员利用名为CRISPR的基因编辑工具来改变免疫细胞,使其能够重新锁定并杀灭癌细胞,利用这种技术,研究人员就能够开发出副作用较小的高效免疫疗法。笔者就是一名药剂学家和生物分子工程师,其非常感兴趣研究新型疗法的开发,笔者的实验室重点关注与编辑基因编辑器,尤其是,研究人员开发了一种基于CRISPR的基因编辑器,其能更好地对癌症和其它疾病进行诊断和治疗,研究人员能将化学、生物学、纳米技术相结合,更高效、更精确地设计、控制和提供基因编辑工具。

  训练免疫细胞使其能够寻找并杀灭癌症

  在癌症药物试验中制造杀灭肿瘤细胞的第一步就是从癌症患者的血液中分离T细胞(一种能够抵御病原体和癌细胞的白细胞),这项研究中,研究人员招募了2名患有晚期多发性骨髓瘤和1名患有粘液样圆形细胞脂肪肉瘤(myxoid/round cell liposarcoma)的患者参与到研究中。为了在不损伤正常细胞的情况下武装T细胞并增强其抗癌能力,研究人员对T细胞进行了改造,使其缺失了三个基因并增加了一个基因,随后再将改造过的T细胞注回癌症患者体内。

  其中缺失的两个基因能够编码T细胞受体,该受体是T细胞表面的特殊蛋白,其能识别并结合癌细胞上的抗原分子;当这些工程化的T细胞结合这些抗原时,其就能攻击并直接杀灭癌细胞;但问题是,单个T细胞能够识别机体内多种不同的抗原,这或许就会降低其寻找并攻击癌细胞的效率,通过消除这两个基因后,T细胞就不太可能会攻击错误的靶点或宿主了,这种现象称之为自身免疫。

  此外,研究人员还破坏了第三种基因,即程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1),其能有效减缓机体的免疫反应,破坏程序性细胞死亡蛋白1能够改善T细胞的效率。转化这些细胞的最后一步就是添加一种基因,其能产生新型的T细胞受体,该受体能够识别并抓住癌细胞上一种名为NY-ESO-1的特殊标志物,随着上述三个基因被剔除及一个基因的添加,T细胞就能够做好有效抵御癌症的准备。

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图片来源:The Conversation

  CRISPR在临床试验中处于什么位置?

  那么研究人员如何对T细胞进行编辑呢?他们利用CRISPR/Cas9基因编辑技术进行研究,该技术能利用两个组分来发挥作用,即导向CRISPR分子能寻找并结合靶向基因位点,Cas9能够切割DNA最终使基因失活;随后研究者利用电穿孔技术(该技术能在细胞膜上产生临时孔),从而将Cas9蛋白与靶向分子(靶向三个基因)传递给数百万个T细胞。

  当利用CRISPR干扰这三个基因的功能后,研究者利用一种安全失活的病毒将另外一个基因运输到T细胞中,使其能够识别癌症特异性标志物NY-ESO-1,移除数百万个细胞中这些基因的功能,并促进T细胞在体外培养皿中繁殖成数十亿个细胞,这可能需要几天到几周的时间。在将CRISPR修饰的T细胞注射到患者体内的前四天,研究热暖给予三位患者每人注射了几剂化疗药物来剔除其体内存在的白细胞。最终,大约有1亿/公斤个改良的T细胞被注射到了患者体内。

  CRISPR未来的潜力

  当注射了T细胞后,研究人员在最初28天里对患者进行持续监测,随后每月进行随访,持续六个月,此后研究者每三个月对患者进行检测,观察其机体出现的不良反应,比如免疫反应等;这种T细胞疗法常常会带来多种副作用,包括发烧、肌肉疼痛、头痛、意识错乱、癫痫发作、低血压、出血性疾病和多器官功能障碍等,目前研究人员并未在任何患者机体中发现毒性作用的迹象。

  但第一位晚期多发性骨髓瘤患者在60天后仍然会继续出现肿瘤,尽管对于该患者而言治疗似乎并没有那么成功,但研究者所进行的1期临床试验主要是为了测试疗法的安全性,目前研究者并未报告任何出现出现毒性表现。研究者使用串联CT扫描对第二位晚期粘液样圆形细胞脂肪肉瘤患者进行监测,该患者在治疗90天后情况比较稳定;第三位多发性骨髓瘤患者近期才开始试验,目前并没有结果;研究者表示,这种基于CRISPR基因编辑技术所产生新型疗法对于癌症患者治疗并不会带来严重的毒性作用,这或许是后期研究人员进一步向临床方向研究努力的重要一步。


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