开创性PCSK9靶向RNAi药物inclisiran显著降低LDLC＞50％！

　　The Medicines Company公司近日在欧洲心脏病学会（ESC）2019年会上公布了siRNA降脂药物inclisiran每6个月给药一次降低LDL-C的首个关键性III期研究ORION-11的完整数据。结果显示，一年两次皮下注射给药300mg inclisiran达到了全部主要和次要终点、耐受性和安全性均良好。

　　ORION-11是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组1617例动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD风险当量的患者，这些患者尽管接受最大耐受剂量他汀类药物（联用或不联用伊泽替米[ezetimibe]）但仍具有升高的LDL-C水平。研究中，患者在0月、3月各皮下注射一次inclisiran，此后每6个月皮下注射一次，每次剂量300mg。主要终点是LDL-C从基线至第510天（17个月）的百分比变化、第90天（3个月）后直至第540天（18个月）LDL-C从基线的时间调整百分比变化。关键次要终点包括第510天（17个月）时间点的平均绝对变化、第90天（3个月）至第540天（18个月）的平均绝对变化以及其他脂质和脂蛋白的变化。

　　结果显示，主要终点方面：（1）治疗第510天，经安慰剂校正后inclisiran组LDL-C水平降低54%（p＜0.0001）；（2）治疗第90天至第540天，经安慰剂校正后inclisiran组时间-平均LDL-C降低50%（p＜0.0001）。2个治疗组总体不良事件概况相似，安慰剂组和inclisiran组有相同比例患者经历至少一次严重的治疗出现的不良事件（22.5% vs 22.3%）、组死亡率（1.9% vs 1.7%）和恶性肿瘤（2.5% vs 2.0%）相似、致死性和非致死性心肌梗塞（2.7% vs 1.2%）以及致死性和非致死性卒中（1.0% vs 0.2%）有差异、在肝功能检查（ALT：0.5% vs 0.5%，AST:0.5% vs 0.2%）临床相关升高和血清肌酐升高（1.4% vs 0.6%）具有相似性、临床相关注射部位反应发生率很低（0.5% vs 4.7%）且事件主要是轻微和短暂的。

　　来自另外两项III期研究ORION-9和ORION-10的顶线数据将陆续在第三季度发布，并预计分别在2019年第四季度、2020年第一季度在美国、欧洲提交inclisiran的上市申请。已完成各项III期研究的患者现在将进入ORION-8研究。ORION-8是一项开放标签长期扩展研究，已完成ORION-9、ORION-10、ORION-11研究的患者将在该项研究中接受为期3年的inclisiran治疗，以评估长期治疗的疗效、安全性和耐受性。

　　The Medicines Company公司首席执行官Mark Timney表示：“来自ORION-11的卓越数据表明，通过每年两次给药，inclisiran能够持久有效地降低LDL-C，我们相信这可以解决依从性的挑战，而目前使用的其他LDL-C降低药物都无法解决。我们很高兴能在心血管疾病治疗方面取得显著的变革性进展。”

　　ORION-11研究的首席调查员、伦敦帝国理工学院公共卫生和心脏病顾问教授Kausik Ray表示：“长期不受控LDL-C的累积效应继续使数百万人面临升高的心血管风险。ORION-11研究的结果支持了inclisiran前所未有的潜力，向临床医生和患者提供了保障：该药以一种一年仅两次的给药方案可使LDL-C实现长期的持续降低、并具有良好的安全性。这是预防动脉粥样硬化性心血管疾病的一种开创性的新方法，在人群健康水平上具有令人兴奋的意义。”

　　inclisiran是小干扰RNA（siRNA或sir-nah）类别中的第一种降胆固醇疗法，靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9），这是人体调节LDL-C的关键机制。PCSK9蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公认为心血管疾病（CVD）的主要风险因素。PCSK9靶点提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如立普妥）之后降脂领域取得的最大进步。

　　截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的单克隆抗体药物获批上市，分别为安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent。与单抗类PCSK9抑制剂药物不同，作为一款RNAi药物，inclisiran通过直接关闭肝脏中PCSK9蛋白的产生发挥作用。inclisiran是一种siRNA，利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，并实现降低LDL-C水平。

　　目前，inclisiran正处于III期临床开发，评估每年2次给药治疗降低LDL-C的能力。inclisiran由Alnylam制药公司利用其专有的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发，该技术可对RNA片段进行GalNAc化学修饰，提高稳定性并促进药物的肝脏靶向递送。The Medicines Company与与Alnylam签订了许可及合作协议，获得了inclisiran的全球开发、生产和商业化权利。

　　尽管滞后于其他PCSK9抑制剂，但inclisiran每年只需二次皮下给药的治疗便利性，使其在降胆固醇药物市场具有很好的市场渗透机会。瑞士信贷此前预测，inclisiran在2024年的全球年销售额将达到11.3亿美元。