科学家发现TNBC新靶点吉利德PI3K抑制剂初显治疗潜力

　　三阴性乳腺癌（TNBC）很难治疗，这是因为它缺乏三种常见的药物靶标。目前，英国萨塞克斯大学的一个研究团队没有直接追踪肿瘤，而是在肿瘤周围环境中发现了一个靶点，并确定了目前已上市的一款血液癌症药物有潜力治疗TNBC。

　　研究人员发现，使用吉利德已上市的抗癌药物Zydelig（idelalisib）靶向肿瘤细胞周围健康组织中的PI3K通路，可以减缓小鼠模型中TNBC的生长、减少肿瘤转移。这项研究成果于近日发表于国际著名医学期刊《Journal of Clinical Investigation》。文章标题为：PIK3Cδ expression by fibroblasts promotes triple-negative breast cancer progression。

　　Zydelig于2014年7月获得美国FDA批准，是第一个被批准治疗B细胞恶性肿瘤的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂，针对PI3Kδ亚型具有高度选择性。PI3K/AKT/mTOR通路的激活是多种癌症类型发展和治疗抵抗的已知因素。在2019年，FDA还批准诺华的一款PI3K抑制剂Piqray（alpelisib，靶向PI3Kα）联合阿斯利康Faslodex治疗存在PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。

　　在分析了TNBC患者的样本后，研究人员将肿瘤微环境中最突出的细胞——成纤维细胞中高水平的PIK3Cδ（f-PIK3Cδ）与患者的低存活率联系了起来。在实验室培养皿中培养的细胞系也显示出TNBC侵袭性的增加，尽管肿瘤细胞本身没有显示出PIK3Cδ蛋白的变化。通过遗传学和药理学功能获得和缺失试验，研究人员证实了f-PIK3Cδ在细胞侵袭中的作用。结合分泌组学和转录组学分析揭示了f-PIK3Cδ通过旁分泌机制产生促肿瘤作用。抑制f-PIK3Cδ可促进PLGF、BDNF等因子的分泌，从而导致TNBC细胞NR4A1表达上调，发挥抑癌作用。

　　为了验证PIK3Cδ的效果，研究小组在两种TNBC小鼠模型中测试了Zydelig，观察到治疗后肿瘤生长明显减缓；与对照组相比，服用Zydelig的动物肺转移结节的数量也显着减少。值得注意的是，在原位乳腺癌小鼠模型中，抑制PIK3Cδ仅在接种成纤维细胞后才能发挥减缓肿瘤生长的作用，表明f-PIK3Cδ在肿瘤进展中的作用。在MMTV-PyMT转基因乳腺癌小鼠模型中也观察到类似的结果，同时肿瘤转移的减少强调了PIK3Cδ抑制的潜在免疫非依赖效应。最后，通过对乳腺癌患者队列和TCGA数据集的分析，研究人员确定f-PIK3Cδ（蛋白水平和mRNA水平）是一个独立的预后因子，可作为TNBC的治疗靶点。

　　该研究团队希望这项发现能激发行业对Zydelig或其他PIK3Cδ抑制剂在临床试验中治疗TNBC的兴趣。文章通讯作者Georgios Giamas表示：“我们的研究结果表明，重新利用已经上市的药物作为PIK3Cδ的抑制剂，有望阻止TNBC的进展。由于这些药物已经获批上市，可以立即启动临床试验来进一步调查利用这些抑制剂治疗TNBC的潜力。”

　　目前，也有其他的研究团队正在转向现有的药物，以寻求解决TNBC的灵感。在发表在《Science Translational Medicine》杂志上的另一项新研究中（文章标题：Targeting MYCN-expressing triple-negative breast cancer with BET and MEK inhibitors），来自范德比尔特大学的一个研究团队发现了MYCN癌基因在TNBC中的作用。MYCN是MYC家族中的一个转录因子，MYC家族成员调节细胞生长、增殖、代谢和存活等相关基因的表达，其异常表达已被发现存在于神经元或神经内分泌肿瘤中。

　　范德比尔特大学研究团队发现，MYCN在TNBC中也有过表达，在化疗无效的情况下表达水平更高。虽然直接靶向MYC的策略并不成功，但研究团队发现BET和MEK抑制剂的联合应用可以间接起作用。

　　研究人员报告称，利用表达MYCN的TNBC患者肿瘤制备的异种移植物小鼠模型中，将诺华已上市的MEK抑制剂Mekinist添加到一种BET抑制剂——Incyte的INCB054329或另一种名为JQ1的药物联合用药，导致了小鼠肿瘤生长显着减缓。

　　BET抑制剂和MEK抑制剂联合治疗可抑制肿瘤生长

　　乳腺癌是女性最常见的癌症类型，全球每年确诊超过200万例。TNBC约占15%，与其他类型相比，TNBC在50岁以下女性中更常见。TNBC特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）三者均为阴性表达的乳腺癌，进展迅速，预后极差，5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法均无效，治疗选择非常有限，主要依靠化疗。转移性TNBC是最具侵袭性、最难治疗的乳腺癌之一。

　　近年来，TNBC新药研发方面已取得了进展。2019年，罗氏Tecentriq与化疗联合用药方案获得批准，成为治疗PD-L1阳性转移性TNBC的首个癌症免疫治疗方案。目前，该公司正在开展多项临床试验，评估Tecentriq用于早期和晚期TNBC的治疗。

　　Immunomedics公司的首创抗体药物偶联物sacituzumab govitecan三线治疗转移性TNBC在美国已进入审查，这是一种以TROP-2为靶点的创新药物，在II期临床中总缓解率达34%。目前验证性III期试验正在进行中。

　　此外，默沙东Keytruda在新辅助/辅助治疗早期TNBC也显示出强劲疗效，III期临床试验中显着提高了病理学应答率。今年2月，Keytruda联合化疗一线治疗PD-L1阳性TNBC的III期临床研究中达到主要终点之一，显着延长了无进展生存期。