科学家鉴别出诱发风湿性关节炎的两类成纤维细胞

　　成纤维细胞是机体所有组织中存在的一种细胞，其能通过分泌胶原蛋白和组成包含细胞外基质等材料的组分来维持结缔组织的结构完整性，尽管其在维持健康组织的架构上扮演着关键角色，但如今研究人员越来越意识到，成纤维细胞或会在一系列自身免疫性疾病中诱发炎症及组织的损伤，比如风湿性关节炎、骨质侵蚀和关节软骨的破坏，近日，研究人员Croft等人在Nature刊文指出，风湿性关节炎的进展或是由两类成纤维细胞的驱动所引起，而这两类成纤维细胞有着不同的基因表达特性，其位于关节中的不同区域，会诱发疾病的不同方面。

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　　此前研究人员并不清楚单一群体的成纤维细胞是否会诱发风湿性关节炎中所能观察到的关节破坏，或者具有不同功能活性的成纤维细胞是否也参与到了其它疾病中，为了对这一领域进行研究，研究人员对来自风湿性关节炎的滑膜样本进行分析，他们发现，这些组织中蛋白质FAPα的高表达与疾病的进展直接相关。

　　通过对关节炎小鼠模型进行研究，研究者利用了一种成像技术来追踪细胞中FAPα的表达，他们发现，高水平的FAPα与踝关节隆起部位的严重性有关，而且表达该蛋白的细胞能迁移到骨质和软骨中，而这是细胞破坏的前提。为了分析表达FAPα的成纤维细胞的特性，研究者利用大量细胞计数法进行研究，这就使其能够鉴别出关节中的两类成纤维细胞，其中一种位于内层（LL，lining layer）区域的滑膜中，而另一种则位于亚内层（SL，sub-lining layer）中，无论细胞是否表达Thy-1蛋白，其都能作为一种方法来区分两类细胞，因为Thy-1的表达仅与SL中的细胞有关，研究者发现，当关节炎发生时，小鼠关节中所有类型的细胞水平都会增加，而且SL区域中成纤维细胞的数量与炎症的严重性有关，而LL区域中成纤维细胞的数量则与软骨损伤有关，结果表明，不同类型的成纤维细胞或在风湿性关节炎的不同方面扮演着关键角色。

　　随后研究者调查了是否存在其它迹象表明这两类细胞群体扮演着不同的功能角色，利用小鼠模型，并对来自炎症高峰时从滑膜中分离出的细胞进行单细胞RNA测序，研究者鉴别出了5种细胞分组，其分别具有不同的基因表达特性，其中一种细胞分组与LL区域中表达FAPα且缺失Thy-1的细胞有关，而另外四种则是SL区域中表达FAPα和Thy-1的不同细胞亚群，这些SL细胞能够表达多个基因，来编发名为细胞因子类的信号分子，其与免疫系统的功能及炎症发生直接相关，通过进行比较，研究者发现，LL区域中的细胞能够表达与软骨和骨质侵蚀相关的基因，这些基因表达的不同模式就表明，这两类成纤维细胞或许在体内扮演着非重叠的功能。

图片来源：Nature 570, 169-170 (2019)

　　为了评估成纤维细胞的功能角色，研究者利用关节炎小鼠模型在疾病开始和维持阶段开始消耗成纤维细胞，所有表达FAPα的成纤维细胞的消耗都会导致滑膜中细胞数量的大幅下降，这就表明炎症正在逐渐削减，而表达FAPα的细胞的缺失也与踝关节的厚度下降有关。值得注意的是，滑膜炎症和关节破坏的减少时通过评估软骨和骨质的损失程度来量化的，而对疾病进展的保护作用或与所有成纤维细胞群体的缺失有关，但与周细胞的损失并无关联，周细胞是血管中的一类成纤维细胞，炎症的下降也会伴随着免疫细胞水平的下降，比如中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等，这些细胞都会驱动炎症发生，更有意思的是，剔除表达FAPα细胞的小鼠机体滑膜中的巨噬细胞拥有一套新型的基因表达模式，其或具有抗炎症特性，因此这就提出了一个问题，即是否与疾病相关的巨噬细胞就是促炎性细胞因子的来源，以及是否当表达FAPα的细胞水平下降后这些细胞能够获得抗炎性的特性。

　　为了检测两类成纤维细胞的单一贡献，研究者分离出了表达或缺失Thy-1的细胞，并将这些细胞注射到关节炎小鼠的炎性关节组织中，结果发现，相比未接受细胞移植物的小鼠而言，接受表达Thy-1的成纤维细胞的小鼠发展成了更为严重的炎性关节炎，但并不会对骨质和软骨造成更大的破坏，相比之下，注射缺失Thy-1的成纤维细胞并不会影响炎症水平，但骨质侵蚀状况却要比未接受移植物的小鼠要更为严重，研究者总结道，表达Thy-1的成纤维细胞亚群或能通过产生细胞因子来驱动炎症发生，而缺失Thy-1的成纤维细胞则会诱发骨质和软骨的破坏。

　　为了调查相关研究结果是否能够应用于人类疾病的研究，研究人员对来自风湿性关节炎或骨关节炎患者机体滑膜中的细胞样本进行分离分析，他们发现，相比骨关节炎患者而言，风湿性关节炎患者机体中存在大量表达FAPα和Thy-1的成纤维细胞群体，后期研究中研究人员还希望能够研究确定，是否表达FAPα但缺失Thy-1的成纤维细胞在风湿性关节炎或骨关节炎患者滑液LL区域中的数量要高于健康人群的LL区域。

　　相关研究结果或能帮助研究人员开发新型个体化的疗法来治疗风湿性关节炎，同时也为广泛治疗慢性炎性疾病提供了新的思路和希望。

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