科学家开发新的化合物像棒球手套一样捕捉致癌分子

Killer T cells surround a cancer cell

棒球手套通常是由皮革制成的。如果一种新的设计使手套更能吸引棒球――以比普通手套更高的速度捕捉到棒球，将会是一个游戏规则颠覆者吗？

最近，斯坦福大学医学院的研究人员在微观尺度上发明了这样一副“手套”。他们开发了一种受体――半圆形，像是一个棒球手套，可吸引关键的致癌分子Gas6，并暂停它的作用，从而减缓小鼠胰腺癌和卵巢癌的进展。该研究结果将于11月28日在线发表在《The Journal of Clinical Investigation》杂志上。

当在小鼠中单独使用或与化疗联合使用时，他们的这种“诱饵受体”能够比其他治疗方法，更有效地减少或停止癌症生长。

他们还阐明了体内一种以前未知的机制。在小鼠试验中，当研究人员抑制Gas6与其原生受体Axl的结合时，癌细胞就开始释放破坏DNA的分子，从而导致细胞死亡。这指出了一种潜在的方法来改善目前的治疗方法。

该研究的第一作者、放射肿瘤学教授Amato Giaccia博士说：“我们甚至能够使一些动物治愈，即使它们开始于广泛和侵袭的转移性疾病。”

当前治疗中存在的问题
研究人员想在卵巢癌和胰腺癌的动物模型中测试他们的分子，这在早期阶段是很难发现的。目前卵巢癌和胰腺癌患者的治疗方案是有限的，通常需要手术、放疗和化疗相结合。该疗法会产生有毒性的副作用，很少完成完整的疗程。因此，研究人员已经越来越多地转向其他药物――如抗生素或小的、被称为酪氨酸激酶抑制剂的化合物，与它们一起使用。但这些药物也有缺点：它们是有毒的，所以它们不可能大批量使用，它们无法击败Gas6和Axl之间强烈的吸引力。虽然它们有时可以阻止肿瘤的生长，但它们很少导致彻底根除癌症。

本文共同第一作者、斯坦福大学的Rebecca Miao博士说：“很多治疗方法有非常大的毒性，因为它们不专门靶定癌细胞，它们也会对肝脏和肾脏产生一个巨大的负担。在小鼠中，我们的诱饵受体看来不仅是非常有效的，而且是非常安全的。”

Giaccia说：“我们基本上设计出了一种更好的‘手套’，具有更强大的捕捉棒球的能力――在这种情况下，棒球是指Gas6蛋白。”

激活Axl：不同癌症中的关键“球员”
Gas6是结合并激活Axl的一种分子，Axl是在细胞存活、生长和迁移中起着关键作用的表面受体。在许多形式的癌症中，Axl是过度表达的，并非常强烈地结合Gas6，这使得很难开发治疗方法靶定这一复合物。

然而，Giaccia和他的团队开发了一种诱饵受体，结合Gas6的能力比Axl强350倍。当提供给小鼠后，诱饵可将Gas6分子从系统中取出，并阻止它们活化Axl，从而抑制细胞的生长和迁移，阻止癌细胞生长。Giaccia说：“我们设计的这个分子对Gas6有较高的亲和力，因此能更有效地抑制它。”

为了制备这个诱饵受体――称为MYD1-72，他们使用酵母作为容器，来表达Axl蛋白不同的突变。然后他们用荧光分子标记Gas6，这样他们就能够检测出它与哪个突变的Axl蛋白结合最好。

一旦他们发现最有效的突变，他们就检测对比了其他有希望的治疗――靶定Axl途径，目前正在临床试验：BGB324和foretinib。MYD1-72和foretinib都能够减少肿瘤的大小和转移，但是foretinib在小鼠体内显示出毒性。BGB324很少显示出对小鼠的有害影响，但并没有减少肿瘤负荷。

研究人员进一步在小鼠胰腺和卵巢癌中，测试了他们的新诱饵受体的作用。在卵巢癌模型中，他们测试了MYD1-72单独及与DNA损伤剂（称为阿霉素，通常用于治疗）联合使用的疗效。他们发现，单独使用时，MYD1-72可使肿瘤负荷减少百分之95。与阿霉素结合使用时，大多数小鼠最终几乎出现了完全的肿瘤减退。在患有更侵袭性卵巢癌的小鼠中，MYD1-72单独使用就使肿瘤重量减少百分之51，而阿霉素使肿瘤重量降低百分之91。当一起使用时，研究人员检测到了了百分之99的肿瘤重量减少。

在胰腺癌中，他们也发现，与DNA损伤剂（称为吉西他滨）联合使用时，MYD1-72带来了较大程度的肿瘤缩小。单独使用时，MYD1-72对小鼠的肿瘤负荷没有任何影响。用MYD1-72和吉西他滨联合使用时，小鼠的存活率比没有任何治疗的小鼠高出了三倍。

这些结果表明，他们的诱饵受体和DNA损伤剂联合治疗，可能会导致显著更低水平的肿瘤负荷。

希望能给临床带来疗法
Miao说：“我们正在积极努力推动这项临床试验。但我们想知道，我们的这个分子对其他类型的癌症有何影响。”他们希望继续研究，这种诱饵受体如何能提高其他类型癌症的治疗，如白血病。Giaccia说：“这些临床前模型小鼠是很强大的，但我们需要在人类癌症中进行最终测试。”