刘楠博士揭示皮肤衰老由胶原蛋白COL17A1驱动的机制

　　衰老理论认为：当机体的防卫和修复机制发生缺陷后会导致损伤不断积累从而引起衰老的发生【1】。因此修复和衰老之间存在着一种平衡，而维持这种平衡则需要细胞有效地修复DNA的损伤，当损伤无法修复时则需要清除这些受损细胞【2】。成体干细胞对于补充组织中被清除的细胞至关重要，但是随着年龄的增长、干细胞的耗竭以及衰老细胞的积累，成体干细胞的能力也会逐渐下降【3】。

　　皮肤衰老的特征包括皮肤变薄、脆弱、伤口愈合延迟以及皮肤细胞（如角化细胞和黑素细胞）含量减少，同时还伴有成体干细胞减少。然而关于干细胞如何参与衰老以及在衰老中的动态变化却不甚清楚。在更新的组织中，干细胞会经历“干细胞竞争（stem cell competition）”，即一些干细胞会发生克隆性增殖而另一些干细胞不会增殖【4】。这一现象对于维持组织健康具有一定影响，但是这一过程是否与选择性清除坏损细胞有关仍不清楚。

　　2019年4月4日，东京医科齿科大学Emi K. Nishimura（西村栄美）教授（论文第一作者为刘楠博士）在Nature发表文章Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing，提出由胶原蛋白COL17A1驱动的干细胞间竞争对于维持小鼠的“年轻态”皮肤至关重要，但是随着时间的推移，这种竞争也会导致皮肤老化。同时这项研究还鉴定出了可能代表着一种全新的抗老化干预手段的化合物。

　　西村栄美及同事研究了干细胞间竞争在小鼠尾部皮肤老化中的作用，小鼠尾巴上的皮肤与人类皮肤有很多共同点，而且也以类似的方式老化。作者表明干细胞间竞争由胶原蛋白COL17A1驱动，而COL17A1的表达随着年龄的增长而下降。他们观察发现，COL17A1的表达在不同干细胞间存在差异，COL17A1表达水平较高的干细胞会牢固地锚定于基底膜，且对称分裂，会将附近COL17A1表达水平较低的细胞排挤出去。这样的细胞间竞争有助于维持皮肤的整体结构和完整性。但是，COL17A1的表达会随年龄增长而下降，也会因为应激（如氧化或紫外线辐射）而下降。最终，所有干细胞中的COL17A1表达水平都下降，皮肤随之老化。

　　最后作者还鉴定出了两种能维持人体角化细胞内COL17A1表达的化合物——Y27632和夹竹桃麻素。这类药物也可以促进小鼠的伤口愈合。

图片引自Nature同期配发的View & News

　　值得一提的是，Nature同期配发了题为How skin eliminates unfit cells的Veiw & News的文章，高度评价了上述工作。

　　总之，这项研究结果揭示了干细胞间竞争和COL17A1对于皮肤稳态及老化的重要影响，代表着皮肤再生和抗老化药物研究的一大重要进展。

　　原文链接：

　　https://doi.org/10.1038/s41586-019-1085-7

　　参考文献

　　1. Medawar, P. B. An Unsolved Problem of Biology (Published for the College by H. K. Lewis, 1952).

　　2. Martincorena, I. & Campbell, P. J. Somatic mutation in cancer and normal cells. Science 349, 1483–1489 (2015).

　　3. Goodell, M. A. & Rando, T. A. Stem cells and healthy aging. Science 350, 1199–1204 (2015).

　　4. Stine, R. R. & Matunis, E. L. Stem cell competition: finding balance in the niche. Trends Cell Biol. 23, 357–364 (2013).