肿瘤测序行业箭在弦上蓄势待发

　　21世纪之所以能成为生物学的世纪，这是因为随着百姓生活水平的提高，温饱问题早已解决，并催生了“大健康产业”成为永不落幕的朝阳产业。2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡，癌症已经成为世界性难题。由于基因突变导致肿瘤形成，人以群分，肿瘤以基因突变分，二代测序为绘制肿瘤基因突变谱提供契机。肿瘤测序服务也因此成为了尚待开垦的“处女之地”。分析师坚定地认为：肿瘤测序行业，箭在弦上蓄势待发。

　　近日，证券分析师发布《肿瘤测序行业分析箭在弦上蓄势待发》的深度研究报告。报告开篇点题“癌症成为世界性难题”，2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡。其中，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9%和26.8%。在2012年癌症病例统计中，中国并不是癌症发病率较高的国家，也不是癌症死亡率前列的国家，但是由于中国的人口基数庞大，使得中国成为了世界上癌症死亡数最高的国家。

　　肿瘤测序势在必行

　　基因突变“催化”肿瘤形成

　　人体细胞的基因包含有原癌基因和抑癌基因。原癌基因是细胞内与细胞增殖有关的基因，在进化中高度保守，当该类型的基因发生突变，则会使得该基因发挥的功能增强，产物增多，使得细胞过度增殖，从而形成肿瘤。

　　抑癌基因也称为抗癌基因，在正常细胞中他们具有抑制细胞增殖的作用，当该类型的基因发生突变或者结构上的变异时，其功能则会减少或者缺失，从而无法对细胞发育、生长和分化调节产生控制，细胞则会过度增殖，从而也形成肿瘤。

　　人以群分，肿瘤以基因突变分

　　肿瘤存在着很大的异质性，不同患者即使拥有同一类型的肿瘤，但是导致其发病的肿瘤细胞内基因突变可能相差甚远，因此肿瘤内的癌细胞也很大可能会有功能的异质性。

　　仅以非小细胞肺癌为例，目前发现约25%的患者含有基因KRAS的突变，而其它患者还有不同的导致该疾病的常见驱动基因突变，包括编码表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）和V-RAF鼠肉瘤病毒原癌基因同源体B1（BRAF）的基因，表皮生长因子受体2（HER2）等。

　　基因组上变异的复杂性导致了肿瘤的异质性，肿瘤基因组上的变异有多种形式。基因组上的变异来源分为遗传性的突变以及由于环境因素导致的体细胞突变，主要有四种类型。

　　基因点突变包括了基因组上单个碱基的突变和基因组上小片段的插入缺失，是最常见的基因变异类型；结构变异则主要包含了染色体缺失、重复、倒位、易位等，一般都会造成比较严重的后果；拷贝数变异指的是基因组上大片段（1kb以上）拷贝数的增加或减少，是人类疾病的重要致病因素之一；融合基因则是指将两个或多个基因编码区首尾相连，置于同一套调控序列控制之下构成的嵌合基因。

　　针对不同个体的突变基因，应当有不同的靶向药物和治疗策略，实际应用中已经有成功的案例。内德•贾瓦迪就是在肿瘤“精准医疗”前沿的肿瘤专科医生。他曾经对已经被知名癌症中心（例如安德森癌症中心，西达-赛奈医疗中心等）都放弃治疗的四期（晚期）癌症患者（在2014年他接受了25个这样的个例），针对不同病人的不同肿瘤特异性基因组病变，采用了相对应的精准治疗，仅三个月之后，所有的患者都比预期的生存时间加长了，大部分患者的癌细胞消失40％到60％，而个别患者的癌细胞消失了90％。

　　二代测序为绘制肿瘤基因突变谱提供契机

　　二代测序技术，又称为高通量测序技术，能一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定。与传统的测序技术比较，二代测序技术具有高通量，低成本以及测序准确率高的特点（图表4）。

　　特别是检测的准确率已经可以大于99.9%，这些优势也使得该项技术很适合检测肿瘤的基因突变。

　　肿瘤测序相关政策暖风频吹

　　美国提出“精准医疗”计划

　　早在2012年英国政府就已经发起了“10万基因组计划”。2015年1月20日，奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学”计划，呼吁美国增加医学研究经费，推动个体化基因组学研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制定个体医疗方案。

　　国内政策在探索中前行

　　2014年2月份CFDA突然叫停所有的基因检测项目和基因测序仪生产。紧接着，3月份开始进行测序技术临床应用试点的申报工作。

　　随后，从2014年7月批准华大基因（BGI）的测序仪器和部分测序产品，2015年3月公布了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单。从CFDA和卫计委去年到现在的一系列动作看出，国家对于基因测序市场的态度既谨慎但同时也非常积极。2015年3月11日，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，首次提出中国精准医疗计划，目前相关部委正在就这笔经费的筹集与投向等进行研究论证。

　　癌症病例“野蛮生长”

　　全球癌症患者激增

　　世界卫生组织发布的《2014年世界癌症报告》指出全休癌症负担正在不断加重，8个死亡病例中就有1个就是癌症，依靠治疗无法有效地遏制癌症蔓延，预防才是控制它最具成本效益的长期策略。全球癌症病例预计癌症新增病例会从2012年的1400万，递增至2025年的1900万，到2035年将达2400万。2012年到2035年的复合增长率为23.7%。

　　中国癌症患者数量增长不容乐观

　　2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡。其中，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9%和26.8%。此次统计的世卫数据略低于中国自己的统计，根据全国肿瘤登记中心发布的2012年数据，中国每年新增癌症病例约350万，约有250万人因此死亡。在2012年癌症病例统计中，中国并不是癌症发病率较高的国家，也不是癌症死亡率前列的国家，但是由于中国的人口基数庞大，使得中国成为了世界上癌症死亡数最高的国家。

　　我国癌症生存率需引起重视

　　过去十年，中国男性的肺癌高发，女性乳腺癌高发。发病率排名前列的有：结直肠癌、男性前列腺癌、女性乳腺癌、甲状腺癌、宫颈癌等。同时在五年生存率上，肺癌仅只有16.1%，而接下来依次为胃癌（27.4%），肝癌（10.1%）以及食管癌（20.9%）和结直肠癌（47.2%）。

　　肿瘤测序市场前景看好

　　肿瘤测序服务------尚待开垦的“处女之地”

　　据BCC预测，测序服务将是整个产业链中市场增长最快的，从2011年不超过10亿美元到2016年35亿美元，复合增长率为29%。根据Illumina的预估，基因测序服务市场容量有200亿美元，其中，肿瘤学120亿美元、生命科学50亿美元（包括生命科学工具、复杂病症，农业基因以及影响因子和宏基因组）、生育和基因健康20亿美元（孕妇和新生儿童的

　　检测，以及基因健康）、其他应用10亿美元。现阶段，国内测序的临床服务在产前检测方面应用较多，而肿瘤基因测序市场则还处于待开垦状态。

　　国内肿瘤测序市场“小试牛刀”

　　2014年3月，国家卫生计生委医政医管局发布《关于开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工作的通知》，其中明确了申请试点的四个基因测序项目包括产前筛查、遗传病诊断、植入前胚胎遗传学诊断、肿瘤诊断和治疗。2014年12月22日，国家卫生计生委医政医管局发布第一批基因测序临床试点名单，但是这些临床试点仅包含前三个项目，而肿瘤诊断和治疗临床试点单位的确定迟迟未出，可见对此的谨慎。

　　国家卫生计生委医政医管局于2015年3月终于发布了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单。其中，杭州迪安医学检验中心、深圳华大临床检验中心、广州达安临床检测中心以及中南大学湘雅医学检验所作为第三方检验所也位于榜单之中，对于获批的这些公司将具有明显的先发优势。

　　肿瘤测序的先发优势相较于无创产前筛查会显得更加明显。首先，肿瘤领域的基因测序是精准医疗最重要的组成部分，其应用将覆盖肿瘤的易感基因检测，早期筛查，疾病确诊，个性化用药指导，随诊与疗效评价等众多治疗环节；其次，肿瘤作为人类寿命的头号威胁其发病率和消费刚性远超产筛市场；同时，肿瘤诊断的高通量测序相对于无创产前筛查，其数据解读难度更大，而且基因突变和肿瘤关系的个性化解读需要有足够多的样本数据支持。

　　肿瘤测序市场细分领域渐露雏形

　　肿瘤测序市场应用领域根据对癌症指导时间点可以大致分为四种，包括癌症的超早期筛查，化疗靶向药物指导，癌症预后的监控、最后的风险评估以及基因治疗指导。癌症超早期基因筛查已于2014年陆续进入市场，随着大公司样本数据的积累以及价格的下降（目前普遍都在上万元以上），该应用会越来越多地得到认可；化疗用药指导的应用最为成熟，市场竞争比较激烈；肿瘤愈后监控呈现出刚需的市场前景，但还须获得医院的认可；肿瘤基因治疗一直处于研究阶段，世界范围内均未实现突破，商业化路途较为遥远。

　　测序服务下游应用市场超百亿美元：据BCC预测，测序服务将从2011年不超过10亿美元增长到2016年35亿美元，复合增长率为29%。根据Illumina的预估，基因测序服务市场容量有200亿美元，其中，肿瘤学120亿美元、生命科学50亿美元（包括生命科学工具、复杂病症，农业基因以及影响因子和宏基因组）、生育和基因健康20亿美元（孕妇和新生儿童的检测，以及基因健康）、其他应用10亿美元。现阶段，国内测序的临床服务在产前检测方面应用较多，而肿瘤基因测序市场则还处于待开垦状态。

　　在肿瘤测序服务商业模式分析方面，分析师认为，美国CLIA认证下的肿瘤测序服务规定了临床诊断实验室操作的规范，实验结果的准确性、可靠性；国内肿瘤测序服务商业模式多元：大多数中小企业还是依赖于上游供应商，销售模式包括与医疗机构，药企等的合作；第三方检测与医院投放并行。