中山大学肿瘤防治中心将研发鼻咽癌疫苗

广东中大肿瘤防治中心有全球最大的鼻咽癌标本库，标本多达10万份，工作人员在处理血液样本。

←EB病毒。

曾益新院士。

　　开篇语

　　创新是推动国家与民族向前发展的重要力量。十八大以来，以习近平同志为总书记的党中央提出了创新驱动发展战略。广东省委十一届四次全会上，中共中央政治局委员、省委书记胡春华作出明确部署，将创新驱动发展战略作为推动广东经济结构调整和产业转型升级的核心战略。

　　在这个核心战略中，广东科学家发挥着重要作用，他们站在“智高点”，为创新驱动提供智力和技术支持。从今天起，南都推出广东科学家智高点系列报道，集中展示他们在科学前沿的新发现。

　　闷热午后，蝉鸣不断。一阵铃声搅动恼人的暑气，听了电话那头的检测结果，李华(化名)觉得整个人凉快起来，禁不住感慨：“终于可以睡个好觉了。”这名湖南中年男子此前几乎跑遍湖南大医院。因患有慢性鼻炎，近来又出现头痛等症状，他怀疑自己得了鼻咽癌，大半年都睡不好，最后医生建议他到广州做鼻咽癌风险预警芯片。

　　7月5日，李华的检测报告出炉，风险评估综合得分不到1分。得知自己患鼻咽癌的可能性不到万分之一，他心头的魔障消散无踪。

　　鼻咽癌别名“广东瘤”，这一病名被提出已经142年。全球80%的鼻咽癌病例发生在中国，尤其是华南地区的广东等省份。今年鼻咽癌风险预警芯片面世，让科学预测鼻咽癌成为可能。开发这个芯片的中山大学肿瘤防治中心团队，正谋划一件大事——启动鼻咽癌疫苗的研制。这意味着，广东科学家们对鼻咽癌长达半世纪的围剿进入全新阶段。

　　测基因

　　预警芯片前移阻击“阵线”

　　在以闵华庆教授为代表的老前辈研究基础上，曾益新院士课题组对鼻咽癌进行了大样本、全方位、多层次系统的病因学研究，历时5年，预警芯片终于成功问世。目前为止已检测的100多人中，发现了5例高危个体、10多例中危个体。

　　如果说李华有点杯弓蛇影，那么来自广东的张霞(化名)恐慌得更有根据。眼看兄弟姐妹接连罹患鼻咽癌，她非常恐惧，经常主动去做鼻咽部活检和M R (磁共振)。每次活检都要夹取一小块组织，这并不好受。直到做鼻咽癌风险预警芯片得出低危结果，她才放下心中大石，她的基因并非高风险易感型，意味着她脱离了家族遗传的魔咒。

　　自今年3月鼻咽癌风险预警芯片投用以来，大约有20 %的患者像李华、张霞一样，抱着消除顾虑的目的而来。该项检测最主要的作用是提早发现肿瘤萌芽，甚至避免发病。目前为止已检测的100多人中，发现了5例高危个体、10多例中危个体。

　　鼻咽癌风险预警检测并不复杂，大多只要2毫升唾液，历经实验室4道流程：提取DNA、检测DNA质量、配制试剂及上机检测、数据分析及分值综合评估，风险评分就出炉。对低危、中危、高危人群及患者的不同情况，医生会给出具体解读和建议。

　　进行芯片检测的实验室地址在广州越秀区建设六马路青菜岗21号大院5号楼4楼———中山大学肿瘤防治中心的预防医学部，阻击鼻咽癌的新“战场”。

　　这里曾是交通医院旧址，4年前整体移交给中大肿瘤防治中心。当时医院临床用房非常紧张，很多科室得租用空军医院的床位，这3栋小红楼显得尤为抢手。不少职工还记得，当时医院打算在这里成立预防医学部，这一计划在当年的职工大会上引起争议。

　　“一些医生提出希望能用在临床上，缓解一床难求的情况。”当时的院领导们在职代会上耐心说服职工，提出肿瘤医学工作重心要往前移，从偏重于“治”转变到“防治”并重，最终获得职工代表多数人同意。

　　鼻咽癌预防如此受重视，是有原因的。因为鼻咽癌病变位置非常隐蔽，患者难以发现，临床上70%的病人发现时已经是中晚期，如果能早期发现，五年生存率可达90%以上。因此，早预防、早发现、早治疗成为中大肿瘤防治中心鼻咽癌团队的核心目标。

　　鼻咽癌风险预警芯片正是他们多年努力的结晶。在以闵华庆教授为代表的老前辈研究基础上，曾益新院士课题组对鼻咽癌进行了大样本、全方位、多层次系统的病因学研究，近年相继发现一些鼻咽癌易感基因点位，并确认人类白细胞抗原(H L A )基因与鼻咽癌发病风险有关，确立了11个和鼻咽癌发病密切相关的基因位点和1个E B病毒亚型位点，为鼻咽癌风险预警打下基础，历时5年，预警芯片终于成功问世。

　　现在芯片检测价格为900多元。中大肿瘤防治中心分子诊断科主任及防癌体检中心主任邵建永教授表示，他们正努力降低费用，希望未来降到500元左右。

　　探环境

　　5年收集2000病例对照寻找病因

　　科学家们除了阻击鼻咽癌本身，还在阻击与鼻咽癌相关的歧视。患了鼻咽癌是不是就满嘴EB病毒，还会传染给他人呢？贾卫华团队牵头进行的一项历经3年的对照研究发现，鼻咽癌病人口腔内的EB病毒数量比对照组的健康人群还少。

　　鼻咽癌发病除了遗传基因和病毒感染，还有环境因素，包括生活方式、饮食习惯等。要想有所突破，就要依靠流行病学研究。

　　广东科学家建立的鼻咽癌流行病学研究队伍，即便在全球范围内也是最强大的鼻咽癌科研队伍之一。曾益新院士、曾毅院士与美国哈佛大学联合申请到N IH (美国国立卫生研究院)项目，组织了大型的鼻咽癌病例对照寻找病因的研究。

　　该项目被称为“基因-环境-EB病毒交互作用与鼻咽癌发病的关系研究”，2008年启动，历时5年，收集了2000例病例以及2000例对照。团队在广西、广东搜集了病人和对照组广泛的材料，包括血液、口水、头发、指甲，问卷调查包括职业、饮食习惯、体重、婚育、疾病状况等一系列生活及环境因素。

　　该项目已经进入数据清理阶段，下一步将进行遗传、病毒、环境等多方交互作用的分析。“它们是怎么交互作用的？是1+1=3，还是=7、8或20？”中大肿瘤防治中心肿瘤预防研究室主任曹素梅介绍，最终目的是希望能具体分析到例如经常吃咸鱼在病因里占多大比例，画出一个清晰的网络图谱，把癌变的每个步骤环节变化梳理清楚。

　　如此高水平的国际合作在改革开放前还很少见。上世纪70年代，鼻咽癌研究进入国际科学家视野，法国、瑞典等国科学家与高发地区香港的团队合作。在内地，曾担任中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所院士实验室主任的中科院院士曾毅1973年开始进行“鼻咽癌与EB病毒关系”的研究。

　　时隔30多年，围剿鼻咽癌的主战场已经转移到了广东。中大肿瘤防治中心就有全球最大的鼻咽癌标本库，多达十万份。这是一个集全中心鼻咽癌研究团队合力建成的研究平台，从1997年开始建设，积累了18年，成为鼻咽癌科研的基石。

　　标本库位于中大肿瘤中心大楼，里面有很多“冰箱”，这些“冰箱”名叫细胞冻存器。最珍贵的鼻咽癌标本保存在-170℃的细胞冻存器里，以便让细胞保持活性。这里有最先进的全自动化核酸提取工作站，一个技术人员2小时就能提取96个样本进行全自动核酸定量和分装，普通人工操作一天一般只能处理数十个样本。

　　标本库的负责人是今年年初刚荣膺第11届中国青年女科学家奖的贾卫华，她的研究方向之一就是肿瘤分子流行病学。

　　2012年，贾卫华团队和曾木圣团队也对环境因素、EB病毒与鼻咽癌三者间的关系进行联合攻关，发现吸烟不仅增加鼻咽癌发病风险，而且能够促进EB病毒激活，并提出了一条新的鼻咽癌病因学通路：吸烟通过激活EB病毒协同导致鼻咽癌的发生。

　　科学家们除了阻击鼻咽癌本身，还在阻击与鼻咽癌相关的歧视。

　　贾卫华发现一个很有意思的现象，在广东乡下，村民喜欢打牌，一旦有人患鼻咽癌，这个人就会被推出打牌的圈子，遭遇各种排斥。因为村民知道EB病毒通过唾液传播，就认为患者会把EB病毒传染给他们。

　　这种歧视并非只有广东存在。早在上世纪70年代，曾毅院士在广西做流行病研究时就发现，当地一些老百姓甚至把鼻咽癌病人送到山上，让他们住在帐篷里，每天送饭给他们吃，直到他们死亡。如今早期鼻咽癌患者五年生存率约为90%，但是对于近距离唾沫传染，仍有不少老百姓非常恐惧。

　　那么，患了鼻咽癌是不是就满嘴E B病毒，还会传染给他人呢？之前没有人研究过。贾卫华团队牵头进行了这项具有重要公共卫生意义的课题。

　　令人惊讶的是，历经3年的对照研究，贾卫华团队发现，鼻咽癌病人口腔内的EB病毒数量比对照组的健康人群还少。再进一步对鼻咽癌病人的近亲，包括配偶、子女、父母和兄弟姐妹进行研究，也没有发现这些亲属的EB病毒感染率增高，而是与普通人群无异。这项研究成果即将收尾并将发表论文。

　　斗病毒

　　发现E B病毒高危亚型和低危亚型

　　课题组从2003年到2010年花了整整7年，直到有天晚上，实验室里一名学生不小心看错小数点，把数倍的细胞数量加进实验器皿。结果，第二、三天多出的细胞成了团，然后发现EB病毒居然特别容易感染这一团一团的细胞，终于建立了病毒易感的癌前状态模型。

　　如果说风险预警芯片是在人群中寻找高危人群，提出针对性的健康管理方案，那么阻断鼻咽癌的发生，就是一条更艰难的阻击路线。

　　1964年EB病毒被发现，随后科学家发现EB病毒感染与鼻咽癌息息相关，而EB病毒主要通过唾液传播。奇怪的是，全球95%以上的成人都感染了EB病毒，它会潜伏在人体的B淋巴细胞中。

　　中大肿瘤防治中心的研究人员在种类繁多的EB病毒中，发现两广地区常见的EB病毒特殊亚型更容易导致鼻咽癌。上世纪70年代，当时的全国死因调查发现，广东四会和中山的鼻咽癌死亡率很高。以四会为例，鼻咽癌发病率达十万分之三十，几乎是全球最高的地区。

　　在中大肿瘤防治中心，曾木圣领衔的课题组一直在研究：如何阻断E B病毒的感染？其中，E B病毒如何启动癌变过程，把一个正常细胞变成癌细胞，一直是谜团。

　　人体细胞有自我防卫能力，当病毒入侵，细胞会把病毒赶出去。“EB病毒在进化中也变聪明，会克服各种排斥，不被细胞发现，进而跟细胞和平共处。”这名长江学者特聘教授研究的就是细胞的抗病毒机制，以及EB病毒如何逃离细胞排斥。

　　曾木圣把病毒进入细胞比喻成它住进了一个“房子”，正常的细胞有生命周期，会衰老和死亡，但病毒不想挪窝，希望这个细胞长生不老，“房子”不会倒掉，就会用很多调控手段来改造这个“房子”，也就是把一个正常的细胞改造成一个肿瘤细胞。

　　曾木圣琢磨的是，怎么把病毒从这个“房子”里赶走。

　　例如，把“房梁”拆掉，“房子”就没办法永远住下去。再如，假设“房子”里只能住3个病毒，让病毒变成1000个，把“房子”挤破，让病毒到“房子”外面，医生就能用不同的药物杀死它。

　　一个更重要的“杀手锏”，是研究EB病毒如何住进“房子”里。

　　尽管EB病毒被发现了半世纪，但它如何感染上皮细胞，至今仍不清楚。要研究如何把一个正常细胞变成病毒易感染的细胞，得先建立一个癌前状态的模型，单建立和优化这个模型，课题组从2003年到2010年就花了整整7年。

　　这当中，曾木圣不记得试了多少方法，但都看不到希望。直到有天晚上，实验室里一名学生不小心看错小数点，把数倍的细胞数量加进实验器皿。结果，第二、三天细胞发生变化，多出的细胞成了团，然后发现EB病毒居然特别容易感染这一团一团的细胞，终于建立了病毒易感的癌前状态模型。

　　通过这个模型，这两年他们发现了几个与感染有关的受体或关键调控分子。今年年初，他们发现可介导EB病毒感染鼻咽上皮细胞的关键因子———N RP1。

　　过去治疗鼻咽癌要么放疗要么化疗，没什么特异性，上述发现为研发EB病毒疫苗提供了新思路。“我们可以在此基础上，研发以N R P1为靶点的抗EB病毒感染的小分子抑制剂和抗体，为实现更优化的个体化防治打下基础。”

　　在前期研究的基础上，研制鼻咽癌疫苗或许不是梦。

　　中国科学院院士、华南肿瘤学国家重点实验室主任曾益新率领研究团队启动了鼻咽癌疫苗研究，意味着这场鼻咽癌阻击战进入新阶段。

　　中大肿瘤防治中心已构建一个综合学术组，今年秋季，曾木圣将协调建立鼻咽癌疫苗全国专家协作组，届时将由曾益新院士领衔协作组展开疫苗研究。现在已经有广东、福建、湖南、香港等与疫苗研发相关的多个领域科学家初步组建了团队。能安心研究、不计成本和要求，是进入团队的基本门槛，因为没有政府的资金支持，全凭兴趣和能力。

　　曾益新院士介绍，该课题组即将在国际上发表新的重要研究进展———他们发现了EB病毒的高危亚型和低危亚型，这为研发鼻咽癌疫苗提供了基础。曾益新课题组助理研究员徐淼解释，这就类似H PV高危亚型的发现一样，H PV高危亚型的发现，是宫颈癌筛查以及宫颈癌疫苗研制的基础。谈到疫苗何时能进入临床，曾木圣认为：“最起码需要8到10年”。

　　这将是一场漫长的战争。

　　TA们是谁

　　曾益新院士团队

　　中山大学肿瘤防治中心鼻咽癌研究团队，领头人曾益新院士

　　●鼻咽癌遗传学研究：曾益新院士、贝锦新教授

　　●EB病毒在鼻咽癌发病中的研究：

　　a)曾益新院士、徐淼助理研究员———研究鼻咽癌相关EB病毒亚型

　　b)曾木圣教授——— 研究EB病毒受体

　　●鼻咽癌现场以及鼻咽癌病因学流行病学研究

　　a)曾益新院士———承担美国NIHRO1项目联合负责人

　　b)贾卫华教授———基因-环境 -EB病毒对鼻咽癌发生的交互作用研究

　　c)曹素梅副教授———承担一项和NCI的鼻咽癌筛查和早诊的国际合作项目

　　d)柳青教授———负责NIHRO1项目鼻咽癌病例对照研究现场工作

　　●鼻咽癌转化研究：曾益新院士、邵建永教授———鼻咽癌发病风险预测芯片开发和应用

　　●标本库建设：贾卫华教授———全世界最大的鼻咽癌标本库

　　最新成果

　　●曾益新院士、曾毅院士与美国哈佛大学联合进行的大型鼻咽癌病例对照寻找病因研究进入数据清理阶段，下一步将进行遗传、病毒、环境等多方交互作用的分析。

　　●EB病毒如何感染上皮细胞？今年年初，曾木圣团队发现可介导E B病毒感染鼻咽上皮细胞的关键因子———NRP1。

　　●曾益新院士课题组即将在国际上发表新的重要研究进展———他们发现了EB病毒的高危亚型和低危亚型，为研发鼻咽癌疫苗提供了基础。

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