我国临床细胞治疗创新路在何方？

　　对于细胞治疗来说，春天似已到来；因顶层明确鼓励开放和创新，实施层医院渴望规范开展工作已蓄势待发，然而，具体实施细则犹抱琵笆半遮面，迟迟没有出台，导致细胞治疗的现状与上述重大国家新政策发布前几无二致。中国临床细胞治疗创新路在何方？实施细则不能出台的障碍是什么？如何化解？

　　国务院今年5月14日宣布《关于取消非行政许可审批事项的决定》，其中包括原卫生部2009年发布的三类医疗技术；国家卫计委据此，取消了第三类医疗技术临床应用准入审批共19个项目的行政审批，包括《细胞移植治疗技术管理规范》（干细胞除外）。国务院于6月11日又发布《关于大力推进大众创业万众创新若干政策措施的意见》。从国家顶层层面看，这些政策是促进和鼓励我国医学科学创新在细胞治疗方面的重大举措，对于细胞治疗来说，春天似已到来；因顶层明确鼓励开放和创新，实施层医院渴望规范开展工作已蓄势待发，然而，具体实施细则犹抱琵笆半遮面，迟迟没有出台，导致细胞治疗的现状与上述重大国家新政策发布前几无二致。中国临床细胞治疗创新路在何方？实施细则不能出台的障碍是什么？如何化解？

　　临床细胞治疗简况

　　临床细胞治疗技术用于造血系统以外疾病是近一二十年来发展起来的新兴临床治疗技术，被世界公认为是继药物治疗、手术治疗后最有价值的二十一世纪临床治疗技术，现已广泛用于神经系统疾病、心血管系统疾病、肝病、肾病、自身免疫性疾病、内分泌疾病、疼痛、肿瘤等疾病的治疗和研究。然而，全世界各国对于细胞治疗这一新兴医疗技术如何管理并无统一认识，甚至是按技术管理还是按药物管理都有很大分歧，各国制定的法律法规也不尽相同，目前尚无公认的世界统一规则。从行业技术规范上看，除国际神经修复学会中国分会制定的中国神经修复细胞治疗临床规范（2011年）外，世界上尚无任何临床实用行业规范出台。

　　目前用于临床治疗的细胞可以分为3类，第一类为成熟和仍具有一定增值能力的未成熟功能细胞，如嗅鞘细胞、雪旺细胞、神经祖或前体细胞、神经元、小突胶质前体细胞、肝细胞、心肌细胞、胰岛细胞及其前体阶段的细胞；第二类为基质或间充质类细胞，包括来自于骨髓、周围血或脐带血的单个核细胞及其分类和增值培养的细胞，和来自于脐带、脂肪等组织的基质或间充质细胞；第三类为全能、多能或单能分化潜能的干细胞，如胚胎干细胞、人类诱导多能干细胞等。前两大类细胞全世界大量基础到临床研究均证实是完全安全可行的；尽管第三类细胞具有很多优势，但直接移植体内后其成瘤性和增殖分化不可控性是目前临床应用无法逾越的障碍，胚胎干细胞或人类诱导多能干细胞这一危险更为严重，至今世界上没有任何一家医疗单位把胚胎干细胞或人类诱导多能干细胞直接应用于临床治疗，也没有一家医院把高纯度成体干细胞直接用于临床，对于干细胞的临床研究，使用的是干细胞的衍生产品；即使其衍生产品，能否避免成瘤也是现在人们最关注和顾虑的问题。

　　然而不论是那一种类的细胞，作用机制可以有很多，对各个系统也会有不同，但现阶段最主要作用与一般人们想象的是大相径庭。以中枢神经系统疾病或损害为例，目前细胞治疗神经修复作用的机理最主要有以下3个方面，一分泌或释放的神经生长因子或营养因子对神经的激励、保护或调控作用；二免疫调控作用；三促血管形成作用。在治疗后数小时、数天之内，患者就出现神经功能修复和改善，这显然不是细胞群中可能含有的少量成体干细胞分化成神经元并与宿主神经元建立联系后才能发挥的作用。

　　目前临床应用的单个核细胞、基质或间充质细胞为什么未发现形成肿瘤？其原因是仅含少量成体干细胞的这种细胞治疗，当它们被移植到体内后，因不具有体外增值分化的特殊培养条件，与体内其它成体干细胞一样，大多数仍保持静止状态，因此形成肿瘤的可能性也就很小。但如果能提纯并以高百分比移植这种成体干细胞是否仍不形成肿瘤？目前缺少这方面的研究，原因是目前没有成体干细胞的特殊标记物用于纯化，大多情况是通过分化结果证明源代细胞中含有成体干细胞。

　　细胞治疗认识误区和制约实施细则出台的障碍

　　从我国现状来看，把细胞治疗混淆称为干细胞治疗是目前卫计委不能出台实施细则政策的主要障碍，其根源原因是学术界把本来清晰简单易懂的细胞及其干细胞的基本概念弄得扑朔迷离，已让人搞不清它们具体是什么，更搞不清它们二者是什么关系。为了更好说明问题，这里简单介绍一下细胞的基本概念。细胞是生物体结构和功能的最基本单位，包括所有各种发育阶段、各种不同功能的细胞。从细胞发育时段上看，可分为干细胞和成熟前或成熟细胞，前者包括全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞，后者包括发育不成熟的祖、前体细胞或成熟功能细胞和基质或间充质细胞，因此干细胞是细胞中的重要组成部分，而不是游离于细胞外的另一类生物体，不应将干细胞概念扩大到细胞范围以外或比细胞概念更大的内涵。干细胞和祖细胞之间最重要的区别是干细胞可以无限期复制，而祖细胞仅能有限复制，且只能分化成特定类型的细胞或靶向细胞。

　　具体来说，干细胞是一种未充分分化，具有自我复制能力和发育成各种组织器官或（和）完整个体的潜在功能的多潜能细胞。根据干细胞发育阶段可分为：胚胎干细胞和成体干细胞；根据干细胞发育潜能可分为：全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。

　　全能干细胞如胚胎干细胞，它是早期胚胎（原肠胚期之前）或原始性腺中分离出来的一类细胞，具有无限分化潜能，能分化成所有组织和器官，具有能发育成完整个体的能力。通常全能干细胞进一步分化为可形成各种组织的多能干细胞；虽然这种细胞具有分化出多种细胞组织的潜能，但不能发育成完整的个体。多能干细胞继续分化，成为能分化为某一类细胞的单能干细胞，它只能向单一方向分化、产生一种组织类型的细胞。多能干细胞和单能干细胞均为成体干细胞。

　　在胚胎发育至多能干细胞期以后至成人阶段，机体内几乎所有的组织中在体外都能分离出成体干细胞；他们在正常情况下，分化能力随年龄增长逐渐降低，当发育到生长关键期后，在正常体内环境下，他们大多保持在静止状态。但体外分离时，这种干细胞大多混在所分离组织的细胞群中，含比通常在百分之几甚至零点几或更低比例；研究这个细胞群中的成体干细胞提取、增值、分化及其衍生品是一回事，直接应用这个细胞群做治疗是另一回事，后者这种含有小量成体干细胞的细胞群应用于临床治疗时常被误称为成体干细胞治疗。其中最常被误称为成体干细胞的是单个核细胞（来自于骨髓、周围血或脐带血），它是一个混合细胞群，其中百分之六十左右是淋巴细胞，百分之四十左右是单核细胞，成体干细胞（主要是造血干细胞）不足百分之一。另一个最常被误称为成体干细胞治疗的是来自于脐带的基质或间充质细胞，这一混合细胞群中主要的细胞是类似于纤维母细胞的基质或间充质细胞。这些细胞群中无疑都含有少量成体干细胞，体外给予特殊培养条件后这些成体干细胞能分化出人们所期望的功能细胞，如骨、软骨、肌肉甚至神经样细胞；但目前临床使用的都是一般培养条件下扩增的基质或间充质细胞，而不是按干细胞培养增殖分化的高纯度成体干细胞，从这些细胞能够被增殖的代数上看（一般不超过十代），也说明这类细胞根本不是干细胞。来自于流产胎儿脑组织提取的原代或头几代混合细胞也常被误称为神经干细胞，它其中只含有百分之一左右的神经干细胞，大多为神经祖或前体细胞和成熟细胞；从细胞类型上看，主要是神经元、星形细胞和小突胶质细胞。

　　这些混合细胞中的成体干细胞在体外培养后显示出的特性，并不是其中大多数细胞都具有的特性，显然把这种只占百分之一左右或更低比例的成体干细胞用来命名整个细胞群是错误的，也有失得当。这种误导是细胞治疗学术界的“皇帝新衣”，这件新衣如再不被剥下来，损害的不只是学术界，而是患者利益、相关产业发展和国家的战略定位和利益。正是因为学术界这种混淆叫法造成了卫计委政府官员理解上的混乱，使其把所有细胞都混淆为干细胞，无法界定干细胞在细胞中与其它非干细胞的边界，这种现状迫使卫计委只能出台严格的干细胞管理法规，而对干细胞以外的其它非干细胞治疗实施细则政策只好搁置，只能继续遵守原卫生部在1991年出台的粗线条法规（卫生部流产胎儿制剂的规定），即人胎器官、组织的功能性移植，按临床常规进行”。

　　克服障碍继续创新的路径

　　受各种因素影响以及对这一领域的认识差异，各国对细胞治疗研究的关注点也有很大差异，欧美国家主要关注和感兴趣的是做胚胎干细胞或人类诱导多能干细胞及其衍生品研究；我国的优势是做功能类细胞和基质或间充质细胞的临床治疗探索。如何能克服阻碍临床细胞治疗有序、规范开展的障碍，继续保持我国在这方面的优势？

　　第一，把目前细胞治疗的粗旷分类管理按风险程度进一步细化管理，值得注意的是，很多媒体在报道和解读取消三类医疗技术由审批改为报备制这一新规时，误将“干细胞治疗（造血干细胞除外）”混淆到这批国家取消的行政审批中。实际上造血干细胞以外的其他干细胞治疗并不在国家允许开展的19项三类医疗技术目录中，故与这次取消的行政审批没有任何关系。对于干细胞治疗，应严格按新发布的相关干细胞法规执行，重点在监督管理。而对于功能细胞和基质或间充质细胞，则应按三类医疗技术管理，强烈呼吁尽快出台实施细则，让国家创新新政落到实处。

　　第二，学术界当务之急是把细胞及其相关概念梳理清楚，把单个核细胞、基质或间充质细胞中的成体干细胞提取、增值、分化及其衍生品研究与直接应用这些细胞群做临床治疗区分开，后者不应再被称为干细胞治疗。把既往的临床治疗研究工作筛选区分，那些是真正的干细胞临床研究？那些是单个核细胞、基质或间充质细胞的临床治疗研究。

　　第三，各个临床专业领域的学术组织承担起责任，从顶层设计和全球视野看，在各自所在的专业领域内，临床细胞治疗研究的热点是什么？中国真正处在什么水平？这应该从每种细胞临床治疗开展工作的起始时间、治疗病例数、治疗结果、现有发表文章数量等参数来佐证，而不应该随意表述是国际领先还是国际先进水平。

　　法律法规支持是我国临床细胞治疗保持优势和继续创新的制度保障

　　医学是一门实践科学，其临床医疗技术提高是一个不断实践、不断总结、不断创新的过程。健康长寿是人类永远的追求，细胞治疗技术是现有医学技术中能满足人们这一期望最具潜力的方法之一；它作为二十一世纪新的医疗技术在全球发展已势不可挡，正惠及需要救治的患者。从宏观上看，我国已具有政策法规优势这一必需要素，现在只需要出台实施细则。从微观上看我国已有一批细胞治疗的重要成果论文发表在世界主流专业杂志上，对有些疾病的细胞治疗时间窗、给予途径、剂量、操作方法等核心技术，在开展工作起始时间、治疗病例数、治疗结果、现有发表文章数量等方面已占据世界领先地位，甚至已制定出行业技术治疗标准或规范，这是确保临床细胞治疗安全、有序、有效开展和实施的技术保障，这种话语权和规则制定权优势将有利我国主导世界相关领域的发展。这些医学界集成创新的成就来之不易，是真正创新的结果；绝非人云亦云、紧跟所谓世界主流所能取得的，那样的跟随性创新，只会紧跟领先，但会永远落后于领先。国家的整体实力、影响力、话语和规则制定权是全国人民在各行各业的实力体现和贡献的综合结果，因此期望国家顶层倍加呵护我们已领先的地方,并从心底里呈现出我们应有的科技创新自信。更为重要的是，国家政策和法律法规支持是临床细胞治疗技术不断创新发展的制度保证，现在继续创新既是国家战略要求，也是国家利益需要，在珍惜我国有些领域已具有优势的情况下，实施细则何时落地则是决定我国临床细胞治疗创新能否为继的关键，路就在这里。