MIT牛人：新技术推动合成生物学变革

　　在课堂内外，美国麻省理工学院（MIT）的Joseph Jacobson教授，已经成为合成生物学新兴领域的一位倡导者和杰出人物。 作为麻省理工学院媒体实验室分子机器研究组的负责人，Jacobson的工作主要集中在开发快速合成DNA分子的技术。在2009年，他成立了Gen9公司，旨在通过为科学家提供更具成本效益的工具和资源，促进合成生物学的创新。

　　Gen9总部设在马萨诸塞州的Cambridge，已经开发了一种在硅芯片上合成DNA的方法，大大减少了成本，并加快了基因的制造和检测。自2013年商业化以来，该平台目前正在被全球范围内的几十个科学家和商业公司所使用。

　　合成生物学家通过组合DNA链来合成基因。这些新的基因可以被插入到微生物中，如酵母和细菌。使用这种方法，科学家们可以改变细胞的代谢途径，使微生物能够执行新的功能，包括测试新的抗体、测知环境中的化学物质，或制造生物燃料。

　　但是，传统的基因合成方法可能是耗时和昂贵的。例如，以化学制品为基础的过程，每个碱基对的成本大约是20美分，每次产生一个DNA链。当合成包括100000个碱基对的基因时，这增加了时间和金钱成本。

　　但是，Jacobson说，Gen9的以芯片为基础的DNA，价格降至了大约每个碱基对2美分。此外，可以对几十万个碱基并行的进行测试和编辑，而不是通过传统的方法对每个碱基对进行测试和编辑。

　　Jacobson说，这意味着，通常需要许多年的新途径，可以更快的进行测试和开发，应用于先进的治疗方法、更有效的酶用于洗涤剂、食品加工和生物 燃料等等领域。他说：“如果你可以在一个芯片上并行的构建数千个途径，并且可以同时测试它们，你就会更快地得到一个起作用的代谢途径。”

　　多年来，Jacobson和Gen9已经赢得了许多奖项和荣誉。十一月份，Jacobson也正式就任全国发明家名人堂，以共同发明电子墨水——用于亚马逊电子阅读器Kindle显示的电子墨水。

　　缩放基因合成

　　在本世纪头十年的早期和中期，一系列重要的研究聚集在一起，从而使基因合成的规模扩大，最终促成了Gen9的创立。

　　首先，Jacobson和他的学生Chris Emig、Brian Chow开始开发具有数千个“点”的芯片，每个芯片含有大约一段不同DNA序列的1亿个拷贝。

　　然后，Jacobson和另一名学生David Kong，创建了一套程序，用一种特定的酶作为催化剂，将这些小的DNA片段安装到微流控设备内的更大DNA链中，Jacobson说：“这是迄今为止第一次进行DNA的微流控组装。”

　　但是，尽管这个过程很新颖，但仍然不完全符合成本效益。平均而言，它产生了百分之99的收益率，这意味着，当构建更大的链时，约有百分之1的碱基对 不匹配。对于合成具有100个碱基对的基因来说，这并不是很好。Jacobson说：“但是，如果你想合成具有10000或100000个碱基对的基因 时，这不再有什么用。”

　　2004年左右，Jacobson和当时的博士后Peter Carr，连同其他几个学生，找到了一种方法，通过来自一段自然纠错蛋白质（Mut-S） 的线索，显著增加了产量，当两段DNA链形成双螺旋结构时，该蛋白能识别DNA碱基对中的错配。对于合成的基因来说，该蛋白可以检测和提取芯片上合成的碱 基对中出现的不匹配，从而提高产量。当时他们在《Nucleic Acids Research》发表的一篇文章中写道，这个过程减少了错误率，从每100个碱基对中出现一个，到每10000个碱基对中出现一个。

　　有了这些创新，Jacobson与两位创始人成立了Gen9公司：哈佛大学医学院著名教授George Church——也致力于在微芯片合成DNA；和斯坦福大学的Drew Endy，在世界合成生物学创新领域的领军人物。

　　与员工们一起，他们为合成生物学家创造了一个平台（称为BioFab）和其他工具。今天，客户使用一个在线门户网站，提交基因序列。然后，Gen9在芯片上设计并合成那些序列，并将其提供给客户。最近，该公司更新了门户，可允许拖放功能和选项，用于编辑和存储基因序列。

　　Jacobson说：“这使得用户能够合成这些非常广泛的文库——以前一直难以达到的。”

　　激发了大创意

　　许多已发表的研究已经使用了Gen9的工具，其中有几个被发布到公司的网站。 Jacobson说，值得注意的是，其中包括为治疗药物设计蛋白质。在这种情况下，研究人员需要合成一种蛋白质的1000万个或1亿个版本，每一个可能包 含DNA的50000个片段，以探究哪个是最好的。

　　Gen9不是用传统的方法一次合成和检测DNA序列，而是让研究人员同时检测一个芯片上的数千个序列。这应该增加了更迅速找到正确蛋白质的机会。Jacobson说：“如果你有一次机会，就很难击中目标，如果你有成千上万的机会，你就会有更好的机会获得成功。”

　　目前，世界上所有的合成生物学方法每年仅生产约3亿个碱基对。Jacobson说，Gen9用大约10个芯片来合成DNA，可容纳相同数量的内容。 他说，原则上，该平台用于制造Gen9的芯片——通过与制造企业安捷伦合作，能够生产足够多的芯片，覆盖约2000亿个碱基对。这等同于GenBank的 容量。

　　这种技术可能很快就会价值连城：据十一月份MarketsandMarkets（一个主要的市场调研公司）在公布的一项研究，合成短链DNA的市场值，预计2020年底达到约19亿美元。

　　Jacobson说，不过，Gen9正努力将合成成本降低到每碱基对1美分以下。此外，在过去的几年中，该公司每年均举行G-Prize竞赛，具有创造性合成生物学想法的研究人员，将获得大约100000美元的奖金。

　　Jacobson说，这一目标是为了消除合成生物学家的成本障碍，以促进创新。他说：“人们有很多想法，但因为成本都无法尝试这些想法。这会鼓励人们去想出更大更大的创意。”