中科院大化所张丽华：捕捉蛋白质变化的蛛丝马迹

　　申请发明ZL50余项，其中30余项获得授权，7项获得实施转化，主持或参加的科研项目共20余项。作为国家重大科学研究计划的首席科学家，中国科学院大连化学物理研究所研究员张丽华是名副其实的高产“大户”。

　　她带领课题组深耕“蛋白质定性和定量新方法和相关技术研究”，为发现与生命活动密切相关的重要蛋白质提供了关键技术支撑，并将发展的新材料、新方法应用于肝癌等重大疾病的研究。

　　从蛋白质入手

　　在如今这个“谈癌色变”的年代，每年中国有300万新增癌症患者，有220万人因癌症而死亡。国际癌症研究机构预计，至2030年中国每年癌症患者将达到500万人，因此而死亡的人数达到350万人。

　　当前，癌症患者求医时大多处于中晚期，病人的存活率也十分堪忧。相比之下，很多早期癌症患者的治愈率在80%以上，“早发现、早治疗”是最行之有效的方法。

　　然而，想要在癌症扩散前就作出准确诊断绝非易事。张丽华带领团队从蛋白质下手，捕捉着肿瘤高低转移细胞株中发生变化的蛋白质。作为生命活动的主要执行体，蛋白质承载着重要的信息，其种类繁多、无处不在——催化反应的酶、提供免疫的抗体、跨膜运输的载体统统都是蛋白质。

　　“以肝癌高低转移细胞株为例，我们利用自己发展的规模化蛋白质定量分析技术，发现高转移细胞株与低转移细胞株之间有100多个蛋白质存在差异表达，其中就有促进和抑制肝癌转移的重要蛋白质。”张丽华说，“只要能调控这些蛋白质的表达，就有希望降低肿瘤细胞的侵润和转移能力，提高患者的生存力。我们将对其中一些重要的蛋白质进行大量临床样本的验证，期待能推出精准的检测试剂盒，有助于医生评估癌症的转移风险。”

　　但看似简单的检测分析过程背后却充满了挑战，要想将这些与疾病发生发展密切相关的蛋白质从海量的蛋白质中筛选出来，定量的准确度和分析速度的快慢至关重要。

　　建立分析新方法

　　酶解是蛋白质组样品预处理中不可或缺的环节。传统在自由溶液中的酶解方法通常需要消耗十几个小时；不仅严重制约分析速度，而且离线的操作会影响定量结果的准确度。张丽华团队提出了扬长避短的解决之道——固定化酶；通过提高单位面积上酶的浓度，既能加快蛋白质的酶解，又能降低酶的自降解几率。

　　固定化技术必须既让酶“死心塌地”，又不能让蛋白质“恋恋不舍”。为此，过去10年间，张丽华带领的团队没少在固载材料上花心思。“球形的、颗粒的、整体的……各种各样的固载材料和修饰方式都进行了优化和选择。”她介绍道，从十几小时缩短到几秒，就像魔术师对酶施了魔力一样。这项技术通用性极强，不仅提高了蛋白质样品预处理的速度，还解决了国内外众多研究蛋白质的同行的“痛点”——实现与分离鉴定系统的在线联用，显著提高了蛋白质组样品的酶解效率和分析通量。

　　此外，她带领的团队还取得了一批成果：研制出了新型蛋白质印迹材料、固定化金属亲和色谱材料等，将鉴定灵敏度提高了2～3个数量级；建立了基于质量亏损的准等重标记技术，以及集成化定量分析平台，将蛋白质组相对定量的偏差由40%～50%缩小为10%以内，提高了定量的准确度、精确度和通量。

　　恩师的引领

　　如今，张丽华谈起蛋白质来头头是道，谁又能想到她其实并没有生命科学的相关教育背景。张丽华读博士期间主攻环境小分子，是在导师张玉奎院士的建议下转向潜力巨大的生物分析领域的。“作为一种生物大分子，蛋白质的分离分析更具有挑战性。”她说。

　　从儿时对科学懵懂的梦想，到真正走上科研的道路，张丽华遇到的每一位导师都将严谨的态度和创新的精神传授给她。在张丽华读博士期间，由于她所在的团队重新组建，在急需用人的情况下，导师张玉奎义无反顾地把她送到了国外，在德国DAAD资助下开展博士生联合培养研究，并随后让她继续在日本从事博士后研究。

　　导师的胸怀，对学生的无私奉献，让张丽华深深感动。回国后，在对学生的培养过程中，她也希望能够秉承恩师的这种精神，给学生创造更好的机会，让他们具有更好的发展空间。

　　中国科学院大连化学物理研究所、德国国家环境健康研究中心生态化学所、日本德岛大学药学院……一路走来，有恩师们的指引和帮助，有团队成员和学生们的辛勤工作，有研究所创造的优异的科研环境，张丽华坦言自己是幸运的，只希望能在这条路上走得更扎实、更久更远。

　　“现在我最大的业余爱好就是陪儿子。”张丽华笑称。她会在下班后尽早回家，陪儿子阅读和游戏。她希望在兼顾事业的同时，也能陪伴孩子一同成长。