孙兵：“万能”流感疫苗还在路上

孙兵：研究员，中国科学院上海巴斯德研究所所长，分子病毒实验室组长

　　前些天的《新闻联播》报道了这样一则消息：“英国牛津大学科学家近日宣布，成功研发出一种‘万能’流感疫苗，适用于预防所有已知流感病毒感染。”这种疫苗真的“万能”吗？这是否意味着，人类对流感这个缠斗了百年的敌人已经取得决定性胜利了？

　　这条新闻源于今年发表在《临床传染病》（Clinical Infectious Disease）杂志上的一篇文章。此文中的科学家以修饰过的安卡拉痘苗病毒（MVA）为载体，将一株H3N2甲型流感病毒株的内部蛋白——NP和M1的病毒基因克隆入MVA，刺激人体产生可识别这两种蛋白的T细胞，杀死被流感病毒感染的细胞。相对于频繁变异的表面蛋白，流感病毒的内部蛋白比较“老实”，变化较少，因此研究人员预测该疫苗可能会对其他亚型流感病毒也有效。

　　然而，在针对流感病毒的有效免疫反应中，除了T细胞免疫，中和性抗体对阻止病毒感染更加重要，它可以中和病毒，阻止病毒进入宿主细胞。这种只针对内部蛋白的疫苗，不能诱导中和性抗体产生。因此，此文作者也提出，新疫苗的效果仍然有待考证。

　　应该说，这项研究的确在通用流感疫苗领域做出了出色且重要的工作，但如果就此说“万能”流感疫苗已经研制成功，为时尚早。

　　要了解通用流感疫苗，首先我们需要认识流感病毒。

　　流感病毒已经存在了上千年，至今仍然十分活跃，是一个在进化上极其成功的病毒。虽然 “流感”二字司空见惯，听上去并不可怕，但却是历史上造成死亡人数最多的传染病之一。1918年，西班牙流感曾造成全球约4000万人死亡。近年来，禽流感和猪源甲型流感的暴发更让人们充分见识了其威力。

　　流感病毒分为甲、乙、丙型。其中甲型流感病变异最快、毒力最强，是抗流感病毒研究中的主要针对对象。乙型和丙型病毒则毒力较弱，危害较小。

　　甲型流感病毒目前发现共有16个血凝素（HA）亚型和9个神经酰胺酶（NA）亚型，由此组合而产生不同的亚型病毒。其宿主范围极其广泛，以水鸟、禽类为天然宿主，又借此传播给哺乳类，由呼吸道传播。

　　目前我们对付流感病毒的常用疫苗，主要为灭活流感疫苗（美俄等国也使用减毒活疫苗），是当季流行的甲型两株病毒加乙型一株病毒灭活以后的混合物，可以在人体内产生针对当季流行的流感病毒的抗体。这种抗体主要针对流感病毒的表面蛋白HA。由于流感病毒不断变异，而且其变异主要发生在表面蛋白HA和NA上，我们常用的针对表面蛋白的流感疫苗需要年年更新、年年接种。

　　国际卫生组织（WHO）在全球设有多个参考实验室，负责收集整理当年在南北半球流行的流感病毒的毒株数据。在每年流感季节到来之前，WHO会发布当年流行的毒株信息。参考实验室可据此研制当年的流感疫苗株，派发给疫苗生产商进行大规模生产。

　　不过计划赶不上变化，一旦预测不全面，我们就会面临没有疫苗的危险。

　　正是基于上述原因，尤其是近年来一些新暴发的流感病毒毒力增强，人们对健康的要求越来越高，科学家们致力于研发通用流感疫苗，期望能“以不变应万变”。

　　通用流感疫苗就是针对流感病毒的保守序列进行设计，以期达到通用的目的。甲型流感病毒的表面抗原HA和NA变异较快，其内部抗原如NP、M等则相对稳定，因此通用疫苗多针对流感病毒的内部蛋白。

　　通用流感疫苗研发，是目前流感疫苗领域的热点和主攻方向。

　　首先，科学家正在不断寻找新的病毒保守区域。除NP和M外，科学家在HA上也找到了较为保守的区段，这一区段隐藏在HA刺突的头部之下，称为茎杆结构。动物实验表明，HA茎杆结构可以诱导中和抗体反应，有效保护动物。

　　另外，科学家还在寻找新的疫苗类型和免疫途径，以增强免疫效果。传统疫苗把病毒灭活之后肌肉接种，现在新的疫苗类型包括DNA疫苗、病毒载体疫苗、病毒样颗粒疫苗、重组沙门氏菌表位肽疫苗、蛋白亚单位疫苗等，可以使用新的黏膜免疫途径，甚至结合纳米技术以提高免疫效果。

　　研发人员也在寻求同时激活体液免疫和细胞免疫反应。传统疫苗主要诱导体液免疫反应即抗体反应，而细胞免疫反应在清除流感病毒的过程中也扮演重要角色，主要包括CTL反应（杀伤性淋巴细胞反应）和ADCC反应（抗体依赖细胞介导的细胞杀伤反应），这类反应与体液免疫反应相比更加持久，更针对病毒保守区域，因此可以提供广谱和长久的保护。

　　另外，新型、无毒、有效的佐剂也是通用疫苗能够大规模使用的保障。

　　我国在流感疫苗领域起步较晚，但近年来，国家加强重视、加大投入，已经取得长足进步，逐渐迈入国际先进行列。例如，我国重大传染病专项工作团队在全世界首次完成了甲型流感病毒疫苗的临床实验，并获国家药检局批准上市。该疫苗在易感和高危人群中的普及接种，对控制甲流在中国的大流行与传播，发挥了极其重要的作用。

　　目前，由中科院上海巴斯德研究所和华兰生物疫苗股份有限公司合作的通用流感疫苗项目已经启动，我们已向世界热点聚焦，争取研发具有自主知识产权的通用疫苗。

　　在此项目中，我们总结了前人的经验和教训，创新思维，从3个不同角度，采用3种不同策略，设计新型的通用流感疫苗，结合了大规模序列分析、抗原表位分析、抗原偶联、反向遗传学、新型载体等技术，期待得到效果显著并具有应用和生产前景的通用流感疫苗。

　　未来市场上较为有效的通用流感疫苗应该不止一种，因为现在的疫苗载体种类繁多，还需要大量的比较和临床实验。

　　应该说目前通用疫苗的试用仍局限于小范围人群，在一些已经报道的临床实验中是安全的，因为科学家在设计之初就主要考虑了安全性问题。但是，大多数优秀的研究单位和大型制药公司在通用流感疫苗的研究上仍处于研发阶段。

　　通用流感疫苗研发确实存在诸多困难。

　　首先，流感病毒突变快，要找到保守并且有效的部位并不容易。

　　其次，这些比较隐蔽的保守部位的免疫原性通常比HA差得多，引起的免疫反应较弱。在保护某一类病毒（如2009年暴发的甲流病毒）方面，效果不如传统疫苗。

　　另外，免疫途径和佐剂尚有待深入研究。

　　成本问题也是障碍。在现有的技术条件下，通用流感疫苗的单剂成本要比传统流感疫苗高很多。目前全世界疫苗企业的生产线绝大多数为传统疫苗而设，要更新也非一日之功。

　　我们估计，在科学进步和科学家的努力之下，有效的通用流感疫苗有望在未来若干年内有很大发展，并能及早出现在市场上。