PNAS：癌细胞如何逃避免疫系统？

　　在正常情况下，免疫系统可识别并成功对抗癌细胞，从而随着它们的发展消除它们。然而，有时候这个过程会发生故障，从而形成肿瘤，现在，我们知道了其中的原因。美国德克萨斯农工大学健康科学中心的研究人员发现，当癌细胞能够阻止一个基因（被称为NLRC5）的功能时，它们就能够逃避免疫系统，并进行增殖，相关研究结果发表在5月9日的《PNAS》杂志。

　　本文通讯作者、德克萨斯农工大学医学院的Koichi Kobayashi教授指出：“我们发现了癌细胞逃避我们免疫系统并形成肿瘤的主要机制。”这一结果表明，NLRC5可作为癌症病人生存和治疗反应的一个新型生物标志物，也是新疗法的一个潜在靶标。

　　Kobayashi说：“癌细胞就是因为基因变化而产生的，如基因突变或不同染色体的重组。正因为如此，所有癌细胞都有新的‘外源’基因，通常宿主T细胞将其检测为肿瘤抗原。这种抗肿瘤系统运行得非常好。”

　　Kobayashi和他的同事们在几年前发现，NLRC5可调节主要组织相容性复合体(MHC) I类基因。这些基因编码细胞表面的分子，呈现外来蛋白质的片段——例如来自病毒或细菌的蛋白。这些蛋白片段可通知一部分免疫系统，称为细胞毒性T细胞，从而引发来自免疫系统的一种即刻反应，对抗这种特定的外来抗原。

　　这项研究的新发现在于，相同的系统应该努力摧毁癌细胞，但有时它们能找到一种方法来禁用NLRC5基因，从而使它们逃避免疫系统，并形成肿瘤。该论文的第一作者、Kobayashi实验室的Sayuri Yoshihama博士指出：“如果MHC I类抗原呈现并不起作用，癌细胞将不会被T细胞杀死。我们发现，在癌症中各种机制减少了NLRC5的功能和表达，结果是，肿瘤细胞的免疫逃避。”

　　事实上，基于The Cancer Genome Atlas (TCGA)数据库中7747份实体肿瘤患者的活体组织检查，这个NLRC5基因的表达，是与各种癌症患者的生存率高度相关的，特别是黑色素瘤、直肠癌、膀胱癌、宫颈癌和头颈癌，生存时间更长的患者倾向于有更多的NLRC5表达。其中，黑素瘤和膀胱癌表现出最显著的差异，NLRC5低表达的患者组，5年存活率为36%，而在NLRC5高表达的患者组中，这个比例为34%。

　　Kobayashi说：“有了NLRC5作为癌症的一个重要生物标志物，我们最终可以预测癌症患者可以存活多久，以及癌症治疗对他们的效果如何。”这可能对黑色素瘤患者有重要的意义，因为NLRC5变异率相对较高，并且，因为它的表达水平，能够高度预测这种癌症患者的生存率。

　　该研究小组计划继续研究NLRC5在癌症中的作用，积极发展这一成果相关技术的商业化。临时ZL申请已经提交，并基于NLRC5表达水平开发和验证一种测试，用来预测癌症患者的生存率和治疗反应，目前这些工作正在进行当中。希望在于，这种测试将为卫生保健提供者增添一种工具，用于确定癌症患者的最佳治疗策略，以消除昂贵的无益疗法的负担。

　　最终，Kobayashi和他的团队希望，这一发现也可能给癌症带来新的治疗策略。Kobayashi说：“如果我们能调节NLRC5的激活或其表达水平，这可能是一种新型的癌症疗法。几年来，我们希望我们的研究可以确定潜在的候选药物，可以增加NLRC5的水平，从而帮助我们自身的免疫系统来更好地对抗癌症。”不过，他提出了谨慎的建议。这种逃避免疫系统的机制，不是被每个癌症细胞利用，该研究仍然需要在动物模型中进行复制。

　　癌症并不是唯一受免疫系统影响的奇怪疾病。Kobayashi之前在免疫功能和遗传学方面的研究，都集中在炎症性肠病，如克罗恩氏病。他们也致力于移植医学研究，试图确定为什么一些器官被新的宿主排斥。

　　Kobayashi说：“我们现在知道为什么癌细胞可以逃离我们的免疫系统。没有其他的机制如同我们发现的机制一样引人注目。我们设想NLRC5生物标志物可让医生评估和确定每名癌症患者的最佳治疗策略，从而为每年1200万被诊断出患有癌症的人，带来更好的治疗效果。”

　　肿瘤细胞已经演化出某种方式逃避免疫反应，在19世纪90年代，一名叫William Coley的外科医生认为，某些细菌可以增强抗肿瘤免疫，他甚至用细菌提取物成功地治疗癌症患者。2015年2月在Cell子刊《Immunity》发表的一项研究表明，口腔病原菌具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）可保护多种肿瘤细胞不被免疫细胞杀死。这些研究结果将为人类癌症的治疗开辟新的途径。相关阅读：Immunity：细菌帮助肿瘤逃避免疫攻击。

　　今年4月15日在《Cancer Research》杂志上发表的一项研究中，研究人员发现，将肿瘤细胞内免疫细胞上的一个睡眠开关切去，可唤醒细胞，并使免疫系统能够出击并破坏疾病。研究人员使用一种基因编辑技术——TALEN，将称为PD-1的开关，从肿瘤内发现的T细胞中去除。他们发现，现在免疫系统能够彻底摧毁癌细胞，癌细胞不再能控制T细胞。相关阅读：用基因编辑阻止肿瘤免疫逃避。