综述：代谢组学在疾病中的应用

　　 代谢组学经历了迅猛的技术演化在过去二十年。尤其是广泛靶向代谢组学技术的新起，实现一次性检测坚定上千种物质，同时能够定量。整合了非靶向和靶向代谢物检测技术的优点，创造性实现了高通量、高灵敏度靶向代谢物检测，为定性、定量检测大批量、低丰度代谢物提供了高效的方法。

　　 应用代谢组学的定义事件的预测生物标志物代谢疾病的疾病。越来越多的作为一个了解这些疾病的病理生理机制的蓝图。文章对该领域广阔的未来和挑战进行了阐述。

　　 1.代谢组学——即对细胞、组织或整个生物体的小分子代谢产物进行综合全面的分析，在过去二十年间取得了飞速的进展；

　　 2.代谢组学技术的发展，使其可被用于寻找心血管代谢疾病的预测性生物标记物；

　　 3.代谢组学可用于研究代谢疾病的发病机制；

　　 4.讨论了代谢组学的进展及未来面临的挑战。

　　基于“广泛靶向代谢组平台”，实现了高灵敏度、广泛靶向的代谢物鉴定。 该平台可进行脂溶、水溶性代谢物，低丰度次生代谢物的准确定性和精确定量，并结合多元商业软件及自建分析流程搭建了基于代谢组的多组学数据整合分析流程。近两年利用该技术在Nat Genet、Nat Commun、PNAS、Plant Cell、Plant J、Mol Plant、Curr Opin Plant Biol等杂志发表论文多篇，代表着代谢组学研究最新发展方向。

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　　代谢组学在医学领域的应用方向和例子

　　一.代谢组学在医学领域的应用

　　predictive biomarkers：寻找疾病风险因子，为疾病预防研究提供新思路。

　　diagnostic biomarkers：寻找疾病分型和发展阶段诊断因子，为临床无创快速确诊提供新指标。

　　prognostic biomarkers：寻找疾病治疗后评判指标，为制定疾病治疗方案提供评判标准。

　　文章：代谢组技术寻找头颈癌的肿瘤标志物

　　Xu, Y., Zheng, X., Qiu, Y., Jia, W., Wang, J., & Yin, S. (2015). Distinct metabolomic profiles of papillary thyroid carcinoma and benign thyroid adenoma. Journal of proteome research, 14(8), 3315-3321.

　　利用非靶向代谢组技术对57例乳头状甲状腺癌（PTC）、48例良性甲状腺瘤（BTA）和33例喉鳞状细胞癌的癌组织和癌旁组织进行检测，对差异代谢物进行分析找出头颈癌的肿瘤标志物。

　　研究结论：

　　1、PTC和BTA癌组织和癌旁组织比较，分别发现46和44种差异代谢物。

　　2、两种肿瘤中共同发现的差异代谢物，主要包括糖酵解、氨基酸代谢、一碳代谢、色氨酸代谢相关代谢物质。

　　3、两种肿瘤中特异的差异代谢物：PTC中嘌呤和嘧啶代谢显著升高；BTA中脂肪酸和胆汁酸增加。

　　文章2：发现前列腺癌重要标志物-肌氨酸

　　Sreekumar, A., Poisson, L. M., Rajendiran, T. M., Khan, A. P., Cao, Q., Yu, J., ... & Nyati, M. K. (2009). Metabolomic profiles delineate potential role for sarcosine in prostate cancer progression. Nature, 457(7231), 910-914.

　　实验设计：利用代谢组学技术，获得262个临床样本（59个活检阳性，51个活检阴性作为对照）代谢组数据，通过代谢物差异分析找到前列腺癌的标志物，利用分子生物学手段对该标志物进行验证。

　　研究结论：

　　1、从262个临床样本（59个活检阳性，51个活检阴性作为对照）中检测到 1126个物质，其中175个为已知物。

　　2、代谢物差异分析找到良性前列腺癌、临床局限性前列腺癌、转移性癌诊断生物标志物。

　　3、进行生物标志物验证实验。敲除甘氨酸-N-甲基转移酶使肌氨酸的含量降低，前列腺癌入侵性也随之降低。外源增加肌氨酸或者敲除肌氨酸降解酶，肌氨酸的含量上升，良性前列腺上皮细胞表现出入侵的表型。

　　4、利用生物信息学分析和分子生物学技术找到关键代谢通路。雄性激素受体和ERG基因一起作为肌氨酸途径的调控元件。

　　二.疾病病理机制研究：找到发病机制，为治疗该疾病提供靶点

　　文章：慢性疲劳综合征的代谢特征研究

　　Naviaux, R. K., Naviaux, J. C., Li, K., Bright, A. T., Alaynick, W. A., Wang, L., ... & Gordon, E. (2016). Metabolic features of chronic fatigue syndrome. PNAS, 113(37), E5472-E5480.

　　加州大学圣地亚哥医学院研究团队利用代谢组学技术，获得84名受测对象的血浆代谢组数据，开展男性、女性代谢差异研究和寻找该疾病的诊断指标。

　　研究结论：

　　1、血浆中612种代谢物（63种代谢通路）CFS患者有20种异常，其中8％的被测试诊断代谢物降低，与代谢减缓的症状一致，诊断准确率超过90％。

　　2、CFS患者拥有客观可辨认的化学特征，即无论男女，可以直接提供小分子信息的目标代谢物，其25％的代谢异常可用于CFS的诊断，75%代谢异常因人而异，可用于个性化治疗。

　　研究意义：揭示了CFS生物学原理，并为开发CFS新型治疗方法提供了思路

　　三.中西药药效研究：确定药物药效，缩短临床时限，降低新药研发经费

　　文章：苏拉明能逆转成年老鼠的自闭症状

　　Naviaux, J. C., Schuchbauer, M. A., Li, K., Wang, L., Risbrough, V. B., Powell, S. B., & Naviaux, R. K. (2014). Reversal of autism-like behaviors and metabolism in adult mice with single-dose antipurinergic therapy.Translational psychiatry, 4(6), e400.

　　背景介绍：名叫苏拉明的药物最初是研发用于治疗非洲昏睡症，科学家发现它能减轻与自闭症相关的神经元应激反应增强。

　　实验设计：通过代谢组学技术，检测（疾病模型组、药物治疗组、对照组、给药五周后）四组小鼠血浆代谢物差异，开展苏拉明的药效研究。

　　研究结论：

　　1、研究工作者取经苏拉明和生理盐水治疗后小鼠第二天的血液进行代谢组研究，测到478种代谢物分别参与44条代谢通路。

　　2、PLSDA分析发现对照和动物模型组间差异明显，经苏拉明治疗后代谢基本恢复正常。五周药物代谢完后，苏拉明治疗组恢复疾病模型组代谢特征。聚类分析发现对照组与苏拉明治疗组代谢指标非常接近。

　　3、通过代谢通路富集分析发现与自闭症状最相关的代谢通路为嘌呤代谢通路。

　　研究意义：这项研究增加了发现自闭症疗法的希望，暗示自闭症的某些特征并非是永久性的，甚至有可能在成年之后治愈

　　四. mGWAS研究：全基因组测序与代谢组结合，从基因、代谢双角度解释疾病成因，深度挖掘疾病代谢通路。

　　文章：遗传因素对人类血液代谢的影响

　　Shin, S. Y., Fauman, E. B., Petersen, A. K., Krumsiek, J., Santos, R., Huang, J., ... & Walter, K. (2014). An atlas of genetic influences on human blood metabolites. Nature genetics, 46(6), 543-550.

　　实验设计：通过代谢组学技术，获得来自包括两个欧洲种群里7824个成人的代谢组数据。利用重测序获得人类SNP信息。基于代谢组数据和重测序SNP信息，开展mGWAS（代谢组全基因组关联分析）研究。

　　研究结论：

　　1、通过LC/MS和GC/MS在两个欧洲种群里7824个成人的血浆和血清里检测到529个物质。并成功鉴定了330个物质的结构。

　　2、利用代谢组数据和重测序结果进行mGWAS分析，找到145个与代谢物相关的位点。

　　3、构建了来自60条不同代谢网络的397个代谢物与131个遗传位点的关联分析网络图。

　　4、在苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸代谢通路找到12个新发现的位点，涉及多巴胺和5-羟色胺的合成，与关键脑功能相关。

　　5、通过人类血液中的代谢数据与相关基因表达、遗传信息和已知的复杂疾病位点整合，该研究对遗传变异在血液代谢多样性的作用上提出了新的见解，并为新药研发和疾病机制的研究提供了新思路。