同济大学CellRep：一种因子能提高iPS细胞基因组稳定性

　　来自同济大学生命科学与技术学院的研究人员利用年轻和年老组小鼠的皮肤细胞诱导成iPS细胞系，发现年老组iPS细胞的基因组稳定性下降，NHEJ修复能力下降，但HR修复能力不变。研究表明对于提高年老组iPS细胞基因组稳定性，重编程起始时联合运用OSKM和Sirt6将是一个有效可行的方法。这一研究将为利用iPS细胞修复老年患者的受损器官或组织铺平道路。

　　这一研究成果公布在Cell子刊《Cell Reports》上，文章的通讯作者是同济大学生命科学与技术学院康九红教授和毛志勇教授，第一作者是康九红教授组的助理教授陈文。

　　随着人口老龄化，老年痴呆症等退行性疾病以及器官衰竭越来越成为影响人类健康和社会生活的因素。多能干细胞可以分化为各种类型的细胞，是治疗这些疾病的理想种子。2006年，日本科学家山中伸弥首次利用病毒载体将四个转录因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc，OSKM）转入体细胞中，使其重编程得到了一种类似胚胎干细胞的细胞类型——诱导多能干细胞(iPSCs)。这种重编程技术给使用患者自身来源的iPS细胞进行治疗带来了可能。先前的研究发现，随着供体年龄的增长，体细胞DNA修复能力的下降会导致基因组不稳定上升。众所周知重编程导致的iPS基因组不稳定性和致瘤性是其应用于临床研究和应用的潜在风险。

　　iPS细胞的DNA损伤修复能力是决定其基因组稳定性的重要因素。在所有类型的DNA损伤中，DNA双链断裂是最为严重的一种。因此细胞进化出了两条修复通路：非同源末端连接（Nonhomologous End Joing, NHEJ）和同源重组（Homologous Recombination，HR）来修复这类DNA损伤。

　　在这项研究中，研究人员利用年轻和年老组小鼠的皮肤细胞诱导成iPS细胞系，发现年老组iPS细胞的基因组稳定性下降，NHEJ修复能力下降，但HR修复能力不变。在对NHEJ通路各组分的检测中发现与年轻组相比，Sirt6的表达在年老iPS细胞中亦降低。随后观察到Sirt6敲除后下调iPS细胞的NHEJ修复能力，但不影响HR修复能力。

　　后续分子机制研究表明，Sirt6通过与Ku80相结合，促进Ku80与DNA-PKcs的结合，进而提高DNA-PKcs的磷酸化水平并最终引起了NHEJ修复效率的升高。在年老组细胞的重编程中，利用OSKM加入Sirt6诱导获得的iPS细胞的NHEJ修复能力和基因组稳定性上升；但在年老组细胞用OSKM诱导后的iPS细胞系中再补入Sirt6，获得的iPS细胞的NHEJ修复能力有上升，但基因组稳定性并未获得有效改善。

　　这些研究表明对于提高年老组iPS细胞基因组稳定性，重编程起始时联合运用OSKM和Sirt6将是一个有效可行的方法。这一研究将为利用iPS细胞修复老年患者的受损器官或组织铺平道路。

　　作者简介：

　　康九红教授，同济大学生命科学与技术学院党总支书记。1998年获兰州大学细胞生物学专业理学博士学位，先后在日本大阪大学医学院谷口教授和中国科学院生化细胞所裴钢院士实验室，从事博士后研究。1998年至2006年，在兰州大学生命科学学院任教。2006年被聘任为中国科学院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所研究员。2009年起任同济大学生命科学与技术学院特聘教授，生物学学科委员会主任。

　　1998年以来，主持多项国家基金委、科技部、教育部和上海市等科研项目，在Cell、Nature、Nat Immunol等国际著名学术期刊发表研究论文70余篇，SCI他引千余次。2006 年获得国家杰出青年基金资助。2009 年和2010 年分别获得上海市自然科学一等奖和教育部自然科学一等奖。2009 年和2011年分别获得上海市科技领军人才和优秀学科带头人称号。 2011 年，作为首席科学家获得国家科技部“干细胞研究”重大科研计划项目；作为负责人获得教育部创新团队发展计划资助；获得上海市首届十大校园“科研新星”荣誉称号；同年，当选上海市杨浦区第十五届人大代表。2012年，当选同济大学医学与生命科学学部“我心目中的好导师”，任同济大学学术委员会委员。2013年，入选科技部中青年科技创新领军人才，获国务院政府特殊津贴。中国细胞生物学会医学细胞生物学分会理事，中国解剖学会医学发育生物学分会理事。

　　毛志勇，教授，博士生导师。2002年毕业于南京大学，获生物科学学士学位；2004年毕业于南京大学植物学专业，获得植物学硕士学位；2010年毕业于美国罗彻斯特大学，获博士学位，主要从事DNA双链断裂修复的分子生物学机制的研究。2010年-2012年于罗彻斯特大学生物系从事博士后研究，主要研究方向是衰老以及肿瘤与DNA修复之间的关系。2012年入选国家青年千人计划。