Nature重磅：人类脐带血让衰老小鼠更聪明

　　2014年，斯坦福大学神经学家Tony Wyss-Coray发现，反复输入年轻血浆能够使老年小鼠的大脑变年轻。4月19日， Tony Wyss-Coray的团队在Nature杂志上发表的一项新研究进一步证明了年轻血液的抗衰老效应。研究发现，人类脐带血中的蛋白质TIMP2可以改善老年小鼠的大脑功能。

　　数十年来，科学家们通过一种名为异种共生（parabiosis）的技术，研究年轻血液对小鼠衰老的影响，将老年鼠与较年轻的小鼠连接在一起，使它们共用一套血液循环系统。

　　到目前为止，年轻血液“返老还童”的能力只在小鼠和小鼠之间的传输中被证明过。但是，确定年轻血液中产生抗衰老效果的因子是一个挑战。因为老鼠比较小，很难收集足够的小鼠血浆进行生物化学和其他分析。作为替代方案，Wyss-Coray和他的同事Joseph Castellano测试了可被利用的最年轻的人类血液——脐带血。他们的目标是找出年轻的人类血液如何影响衰老的症状。

　　脐带血中的TIMP2蛋白使老年小鼠更“聪明”

　　研究人员发现，将人体脐带血浆输入老年小鼠（这些小鼠存在免疫系统缺陷，不会对人类血液产生排斥）的静脉，能够改善它们走迷宫的能力，并使这些小鼠在其他学习及记忆测试中表现更佳。当研究人员解剖小鼠大脑时，他们发现海马（记忆与学习相关脑区）中与突触可塑性有关的一些基因表达增强。而输入来自老年人类血液的小鼠没有产生这些效应。

　　研究人员将脐带血中发现的66种蛋白质与来自老年人血浆中的蛋白质以及在小鼠异种共生实验中鉴定的蛋白质进行比较。发现了几个潜在的候选蛋白，并将它们分别注射入老年小鼠的静脉，之后让这些小鼠进行记忆实验。

　　其中一种蛋白质，TIMP2（基质金属蛋白酶组织抑制剂），改善了老年小鼠的记忆能力。但是，它并不能使正常衰老过程中损失的细胞再生。缺乏TIMP2的人脐带血浆注射对老年小鼠的记忆没有任何作用，并且，阻断年轻小鼠TIMP2将损伤它们的记忆。

　　TIMP2是细胞外基质降解过程中的重要酶类，涉及到维持细胞和组织结构，在伤口愈合肿瘤的侵袭和转移的过程中发挥着重要作用。研究人员还不清楚TIMP2如何参对记忆的影响。尽管它在年轻小鼠的大脑中表达，但此前从未有研究发现TIMP2与学习或记忆相关联。 Wyss-Coray怀疑该蛋白是参与细胞和血管生长的基因的“主要调节因子”，增加TIMP2的水平将同时影响多条通路。

　　TIMP2与GDF11可能存在类似的作用机制

　　魏茨曼科学研究学院的神经免疫学家Michal Schwartz说：“我认为这是一篇漂亮的文章。”她感兴趣的是，研究人员无需将血浆注入大脑就可以在小鼠中产生这样的效应。 Schwartz猜测TIMP2可能通过改变免疫系统或新陈代谢间接地影响大脑。

　　Lee Rubin是哈佛大学的干细胞研究员。 2014年，Rubin的实验室发现，年轻的小鼠血液中一种名为GDF11的蛋白质水平更高，将GDF11注入体内，能够刺激大脑中血管生长。他们后来发现GDF11并不会进入大脑，因此猜测TIMP2可以通过作用于全身系统间接影响大脑。

　　Wyss-Coray和Castellano表示，确定TIMP2如何影响大脑是下一步重点。特别是，Wyss-Coray想知道蛋白质是否能够特异性地影响衰老或一般细胞的健康。

　　推广临床应用

　　输入年轻血液可能是年龄相关疾病的一种潜在治疗方法，包括阿尔茨海默氏病。老年患者在未来也可能通过如GDF-11和TIMP2等蛋白质混合物，或模仿其作用的药物来治疗。但是，利用血清治疗患者相比，开发这种药物需要更多的时间。不过Wyss-Coray 表示，纵观全局，这项新研究令人兴奋，因为它加强了一个观念，年轻的血液确实是有益处的。

　　斯坦福大学已经申请了使用TIMP2治疗老龄化相关疾病的ZL，Wyss-Coray合伙创立的Alkahest公司计划开发。斯坦福大学由Alkahest赞助的一项在18例阿尔茨海默病患者中测试年轻人血浆治疗的实验已经在1月份结束； Alkahest首席执行官Karoly Nikolich表示，研究结果将在11月的一次会议上发布。同时，一些诊所已经提供年轻血液输入以在人类中逆转衰老。但是，Wyss-Coray等人说这种治疗方法还不成熟。