降胆固醇疫苗，为心血管疾病预防带来新希望

　　从出生起，我们就接触过水痘疫苗、乙肝疫苗、流感疫苗等一系列预防传染病的疫苗。但是，你听说过预防心血管病的疫苗吗？ 在小鼠实验获得成功之后，奥地利维也纳AFFiRiS生物技术公司开发的预防高水平胆固醇和动脉粥样硬化的疫苗——AT04A进入了I期临床实验。这一研究于近日发表在European Heart Journal期刊上。

　　低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）即人们所俗称的“坏”胆固醇。由于其遗传因素或生活习惯所致的LDL-c水升高，是心血管疾病的重要风险因素之一。目前，他汀类药物可有效降低LDL-c，但必须每天服用，并可能会对某些人产生副作用。新一代降脂药PCSK9抑制剂，具有高效性，但其效果短暂，从而导致频繁的使用和高昂的成本。

　　AT04A疫苗能够诱导体内产生拮抗PCSK9酶的抗体。PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）由一种由肝脏合成的蛋白酶，释放入血后与LDL受体结合，促进LDL受体降解，从而减弱肝细胞摄取胆固醇的能力，使血浆LDL-c水平升高。新研究表明，给高脂饮食小鼠（诱导高胆固醇和动脉粥样硬化）皮下注射AT04A疫苗，使其总胆固醇水平降低53％，血管动脉粥样硬化损伤减轻64％，血管炎症生物标志物降低21-28％。此外，诱导抗体在整个研究期间都保持功能，研究结束时浓度仍然很高。

　　小鼠主动脉血管横截面，和对照组（上）相比，给予AT04A的小鼠（下）血管内形成的斑块更少。图片来源：The Netherlands Organisation of Applied Scientific Research

　　研究的作者之一，AFFiRis首席技术官Günther Staffler博士说：“AT04A能够于整个研究期间在给药小鼠中诱导靶向作用于PCSK9酶的抗体。因此，胆固醇水平以一致、持久的方式降低，从而减少了动脉中的脂肪沉积物和动脉粥样硬化损伤以及动脉壁炎症。”

　　“如果这些发现能够适用于人类，这可能意味着，由于诱导抗体在接种疫苗后能几个月持续，我们可以开发一种持久的治疗方法，在首次接种疫苗后，只需要一年再增强一次，这将给患者带来更有效、更方便的治疗方法，以及更高的依从性。

　　“AT04A的给药方法与传统疫苗类似，”Staffler博士解释说，“但是，传统疫苗与AT04A之间的区别在于，传统疫苗会诱导特异性针对外源性细菌或病毒蛋白质的抗体，而AT04A诱导的抗体靶向作用于我们体内产生的内源性蛋白。这其实是一种免疫疗法。”

　　2015年，奥地利维也纳医科大学临床药理学系开启了一期临床研究，研究人员在72名健康人中检测了AT04A和另一种分子AT06A，以评估其安全性和活性。该研究预计在今年年底完成。

　　虽然这项研究为拮抗PCSK9的降胆固醇疫苗带来希望，但在相关社论中，德国萨尔兰大学的Ulrich Laufs教授和英国布里斯托大学及美国韦恩州立大学医学院的Brian Ference教授表示：“安全性，人体反应性和十分重要但还未知的长期免疫效应需要在临床开发过程中进行非常仔细的研究。”特别是一些研究表明，利用他汀类药物和其他药物降低总胆固醇与新发糖尿病的增加有关。