NIBS杜立林组在酵母中发现违反孟德尔定律的自私基因

　　孟德尔的分离定律指出二倍体中位于基因组同一位置的一对等位基因会以1：1的比例进入单倍体的配子中。有些自私基因违反这一定律，通过杀死不含该基因的配子来扭曲分离比例，从而在杂合二倍体形成的配子中以超过50%的频率出现。然而目前已经发现的这类自私基因的数目十分有限，并且在分子水平上被鉴定的更是寥寥无几。

　　6月20日，NIBS杜立林研究组在eLife杂志上发表了题为“A large gene family in fission yeast encodes spore killers that subvert Mendel's law”的研究论文。值得注意的的是，来自美国Stowers医学研究所Sarah Zanders课题组也于6月20号在eLife杂志上发表了题为“wtf genes are prolific dual poison-antidote meiotic drivers”的类似的研究成果。这两篇“背靠背”发表的论文主要是通过研究裂殖酵母的种内生殖隔离现象，发现一个此前功能未知的基因家族的成员wtf是违反孟德尔定律的自私基因。The Scientist杂志还以“Selfish Yeast Genes Encode Both Toxin and Antidote”为题做了专门科普报道，但是比较遗憾的是这个报道中没有同时引用NIBS的研究成果。

　　论文解读：

　　众所周知，孟德尔分离定律指出二倍体中位于基因组同一位置的一对等位基因会以1：1的比例进入单倍体的配子中。然而有些自私基因违反这一定律，通过杀死不含该基因的配子来扭曲分离比例，从而在杂合二倍体形成的配子中以超过50%的频率出现，这样的自私基因被称为配子杀手（gamete killer）。

　　早在1984年，英国著名的生物学家Mary F. Lyon (“莱昂假说”的提出者)就在Cell发表论文报道了小鼠基因组中存在名为“t-haplotypes”的meiotic driver（直译为“减数分裂驱动因子”，也就是前文提到的“配子杀手”或者“自私基因”），t-haplotypes可由不同的DNA重组序列构成。某一类t-haplotypes倾向于在小鼠雄性后代中传递；而当小鼠携带两份相同拷贝的t-haplotypes时，这样的小鼠要么不可获得，要么不育【1,2】。近年来，在果蝇中也发现了被称为Segregation Distorter 的“自私基因”【3】。

　　事实上，“配子杀手”或者说“自私基因”广泛存在于不同的物种中【4】，尽管在真菌中也有一些报道，但是真菌中的“配子杀手”（spore killer，真菌包括酵母的配子通常叫做孢子，因而真菌中的配子杀手也叫做孢子杀手）在分子水平上的研究仍然十分缺乏。

　　2014年，当时还在Fred Hutchinson肿瘤研究中心做博后的Sarah E Zanders就在eLife杂志上报道了裂殖酵母中的S. pombe系列和S. kambucha系列交配后其后代不育，研究表明至少存在三个不同的孢子杀手导致了这一现象发生【5】。然而相关分子层面的研究或者说详细的分子机理并不清楚。

　　时隔三年后，Sarah E Zanders已经是助理教授了，6月20日发表的这个工作就是前面的延续，然而这次来自NIBS的杜立林课题组也通过不同的研究方式获得了和Sarah E Zanders研究组相似的研究结果。根据两篇eLife的论文信息显示，研究双方彼此获知对方的结果，并约好了一起投稿发表，eLife杂志也同时把这两篇文章送到了相同的审稿人手中，最终同时接受同时发表。当然这是题外话了。

　　回到杜立林实验室的这个研究工作，研究人员发现裂殖酵母天然菌株CBS5557和实验室菌株交配产生的孢子大多不能存活。类似的种内生殖隔离现象在其他不同来源的裂殖酵母菌株杂交时也经常发生。通过高通量测序辅助的分离子分组混合分析法（bulk segregant analysis），作者发现CBS5557和实验室菌株杂交时存活的后代中来源于实验室菌株基因组的两个区域的等位基因频率显著低于50%，暗示在CBS5557基因组的这些区域存在孢子杀手。

　　通过进一步的基因组学和遗传学分析，作者证明分别位于这两个区域的属于wtf基因家族的cw9和cw27基因是孢子杀手。实验还发现这两个孢子杀手可以在不同的菌株背景下和不同的基因组位置上起作用，它们之间会发生互相杀伤。通过人为突变可以得到会杀伤自己的突变体和不能杀伤但可以保护自己的突变体，提示一个孢子杀手具备可以拆分的杀伤活力和保护活力。通过第三代测序技术对CBS5557基因组进行分析，发现该基因组中存在32个wtf基因家族的成员，且与实验室菌株基因组中的wtf基因数目和序列都有显著的差异，说明这个孢子杀手基因家族的快速变异可能是这个物种的种内生殖隔离现象背后的主要原因。这一工作为理解基因组进化和物种形成提供了新认识。

　　而Sarah E Zanders课题组的工作更多的聚焦在wtf4基因上，这个基因能编码两个不同的转录本，其中较短的RNA转录本编码毒性蛋白，而较长的RNA转录本则编码抗毒蛋白。毒蛋白的产生会导致配子（孢子）不能存活，而抗毒蛋白怎能保护配子（孢子）的存在，使其免遭破坏。也就是说wtf基因能够制造“毒药”搞破坏，伤人伤己，同时也能够生产“解药”使自身能够生存下来并很好的遗传下去。这样的基因也真是够“自私”的，^_^。这不由得让人想起上世纪70年英国著名的演化生物学家理查德·道金斯（Richard Dawkins）的那本名著《自私的基因》（下图）。

　　据悉，杜立林实验室博士后胡雯为论文的第一作者。论文的其他作者还包括杜立林实验室的生物信息分析员索芳和研究生郑金鑫，以及何万中实验室的姜招弟博士和何万中博士。杜立林博士为本文的通讯作者。此项研究由科技部和北京市政府资助，在北京生命科学研究所完成。