针对结核病持久感染的新型候选药物

　　据估计，全世界约有1/3人口感染结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，Mtb)。已统计的感染人数接近15亿，每年致死人数高达100多万。由于结核分枝杆菌长期处于持续感染状态，已成为世界范围内消灭结核病（tuberculosis，TB）的最大阻碍之一。持续感染期的宿主（约90%的TB感染者）不表现明显临床症状，但结核菌素皮肤试验反应呈阳性。Mtb病原体的一个决定性特征是需要宿主脂质（胆固醇和脂肪酸）以维持感染，脂质也被认为是支持细菌在潜伏期和活跃感染期在宿主体内长时间存在的主要助力。

　　但是，Mtb吸取宿主脂肪酸的机制一直是个谜。直到最近，VanderVen和他的团队发现了Mtb参与胆固醇代谢的基因。

　　利用遗传筛选，研究人员发现了一个名为LucA的基因。通过构建新型LucA Mtb突变体，研究人员发现LucA编码一个完整的膜蛋白，该蛋白是Mtb吸收脂肪酸和胆固醇的必经条件。进一步工作表明，LucA与Mce1和Mce4复合体（分别负责脂肪酸和胆固醇的吸收）内的特异蛋白质亚基存在相互作用。具体来说，LucA是整体稳定脂质转运的关键，如果删除LucA会导致Mce1和Mce4的土崩瓦解。

　　“我们的数据不仅揭示了胞内病原体维持生存的一个复杂机制，还指示出一个弱点，”VanderVen说。这项有关Mtb脂肪酸和胆固醇的代谢发现明确凸显了LucA的重要作用，意味着一个Mtb新药物靶标的诞生。

　　下一步，VanderVen团队将探讨抑制LucA的理想药物。“巧妙的是只需抑制LucA就能同时阻止两个代谢途径，我们现在已经发现了一些化学抑制剂，所以下一步将开展治疗药物的提纯工作，”VanderVen补充道。