热休克蛋白gp96生物学功能研究取得系列成果

热休克蛋白gp96是细胞中表达丰度很高的一种分子伴侣蛋白，在多种新生蛋白折叠与受损蛋白降解、病毒与肿瘤抗原呈递和T细胞活化、损伤相关的分子模式（DAMPs）介导的天然免疫、引发抗肿瘤与抗病毒T细胞免疫，以及作为宿主因子调节病毒复制、驱动炎癌转化和肿瘤发生发展等方面均发挥重要功能，该蛋白在进化中高度保守，基因敲除鼠胚胎致死，这些都提示gp96在正常生理与病理过程中均发挥极其重要的作用。

中国科学院微生物研究所研究员孟颂东和课题组二十多年来一直坚持研究gp96免疫学功能和生物学功能，在国际上形成了自己的研究特色和核心技术。通过临床样本质谱分析、免疫学实验，证明gp96与来源于乙肝慢性感染的肝癌的多肽直接结合，发现gp96在乙肝病毒感染的肝癌中结合MHC I类分子限制性抗原肽，并对其结合的分子区域进行初步阐明，gp96蛋白Ｎ端是结合多肽的部位，为了解gp96激活T细胞的免疫机制奠定了基础，揭示了肿瘤和病毒通过抗原呈递的免疫放大机制，从理论上证实gp96作为通用T细胞疫苗佐剂的可行性。

针对目前疫苗佐剂和gp96免疫学功能研究中存在的关键科学问题，系统查明gp96与抗原结合的结构基础以及与MHC分子等抗原呈递分子相互作用参与抗原呈递的分子机制；通过分析gp96与病毒抗原、肿瘤抗原结合特性，发现一系列新型乙肝病毒和流感病毒抗原表位，发现gp96-抗原复合物通过抗原传递链将结合的抗原呈递给MHC I类分子的机制，为开发新型流感、乙肝和结核疫苗提供依据，为设计光谱性流感疫苗提供理论基础；发现组织干细胞来源的gp96通过抗原呈递活化癌胚抗原特异性T细胞，在肿瘤免疫防治中发挥重要作用。同时发现gp96与Toll样受体（TLR）相互作用对于T细胞活化至关重要；研究提示gp96可能选择性活化效应T细胞和调节性T细胞（Treg），为开发新型治疗红斑狼疮、自身免疫性肝炎等自身免疫疾病提供依据。发现gp96在肿瘤细胞中由内质网向细胞膜上位移，与细胞膜上HER2、uPAR、ER-α36等多种肿瘤抗原相互作用，揭示胞膜gp96作为肝癌、乳腺癌等肿瘤新靶点。建立了高效表达与制备有免疫学活性的重组gp96蛋白的技术，通过对蛋白结构与活性中心的分析，对其免疫学功能进行优化，并设计特异性抑制剂，拥有多项核心技术和发明ZL。

研究成果在Lancet， Molecular Oncology， Cancer letters， International Journal of Cancer， Journal of Immunology， Journal of Virology， Scientific Reports等杂志发表论文二十多篇，获得1项美国ZL和9项中国发明ZL授权，并申请国家发明ZL10项。与之相关的2个候选药物已经开展中试生产、安全性评价等临床前研究，预计在1-2年内开展临床试验。