NIR-AOTF是20世纪90年代近红外光谱（near-infrared spectroscopy，NIR）zui突出的进展——声光可调（acousto-optic tunable filter，AOTF）近红外光谱仪。它不仅结构简单、体积小、重现性好，而且采用了全固态一体化的密封设计，具有优异的抗震性能，且对温度、湿度、灰尘均有较好的适应性。NIR-AOTF在国外主要用于制药过程控制，推广NIR-AOTF光谱技术在制药过程控制领域的应用，对提高药品质量有重要意义。
1 NIR-AOTF光谱技术的原理和性能
NIR-AOTF的核心分光器件AOTF采用单晶体设计。因设备内部构造简单、光径zui短，保证了zui大光学效能输出，满足了生产在线快速无损检测需求。
近红外光谱区（780～2 526 nm）的光谱信息来源于分子内部振动的倍频吸收和合频吸收。传统的近红外光谱分析的专一性差、模型性能不稳定、难以实现在线检测[1,2]。随着计算机技术和光学技术的迅速发展，NIR-AOTF除具有传统近红外傅立叶变换分光系统的优点外[3]，还具有以下性能：（1）信噪比比傅立叶变换技术高10～100倍，可以检测药物中痕量物质的含量；（2）采用全固化设计，没有任何可移动和转动的部件，具有很好的抗震性能，不仅可随混合器一起转动，而且仪器不需要定期校准，长时间运行数据稳定可靠，适用于在线连续长时间检测；（3）在中药提取和浓缩的在线检测中，仪器不受温度、湿度、灰尘等外界环境的影响，不受管路中气泡的影响，不需预处理就能准确测定提取液和浓缩液中万分之几的低含量指标；（4）光谱测量技术与化学计量学学科有机结合，具有强大的软件功能，包括光谱采集软件SNAP!2.03和化学计量学软件The Unscrambler，这些软件集成仪器能够在线实时显示各项指标数据，精度高，移植性好
2 NIR-AOTF光谱技术在制药过程控制中的应用进展 NIR-AOTF在制药工业中的应用日趋广泛，从药物的定性、定量分析，到生产过程各阶段如提取、浓缩、合成、混合、干燥、压片及包装等的在线监控，表现出巨大的潜力。
2.1 在原料药分析中的应用
Ulmschneider等[4]用近红外直接识别了装在密闭玻璃瓶里的9种活性药物中间体，并发展了一个用于判别分析的可转移的基础光谱库。Blanco等[5]提出了建立用于药物原料识别近红外光谱库的步骤和策略，使用相关系数作为判别准则，库中化合物的数量可根据需要扩容。对于用近红外谱图库难以细分的相似物，他们提出建立层叠子库的设想，即用马氏距离或者残余方差方法进一步识别，能够分类和判别，效果良好。Li等[6]用近红外定标模型，根据原料药在不同温度及湿度条件下A、B 2种晶型有着不同的物理性质，对晶型B进行了离线和在线过程监控，效果较满意。
2.2 在药物制剂质量控制中的应用
制剂过程控制分析是药物分析的重要研究内容。NIR-AOTF的zui大特点是操作简便、快速，不破坏样品进行原位测定，不使用化学试剂，不必预处理样品，可直接分析颗粒状、固体状、糊状、不透明的样品。这些特点使得NIR-AOTF特别适宜于在线的过程控制分析。
2.2.1 粉末混合过程控制El-Hagrasy等[7]用近红外光谱对水杨酸和乳糖粉末的混合均匀性进行在线监测。验证分3个阶段。第1阶段，收集样品的特征光谱，筛选出zui有效的光谱区域，模拟混合过程并建立定标模型；第2阶段，改变混合条件，利用前面建立的模型预测混合的均一性。结果与传统HPLC检测对应点的分析值之间相关性良好，证明近红外光谱可以对不同混合条件下的样品进行均匀性鉴别；第3阶段，将校正模型用于生产。结果表明，在特定光谱区域内，NIR-AOTF作为一种对药物混合均匀性的“实时”的非侵入式分析方法是可行的、有效的。不仅如此，混合物的颗粒大小也能得到很好的鉴别。
徐晓杰等[8]采用偏zui小二乘法检测六味地黄丸生产粉末的混合均匀度，建立的方法基本可以满足药品生产过程中粉末混合均匀度测定的要求，并提出通过加大样本量以及扩大设计浓度范围。NIR-AOTF可用于六味地黄丸粉末混合过程的质量控制，为中药生产现代化、粉末混合过程的实时在线质量控制提供了好方法。
2.2.2 包衣过程监控 Petri等[9]发现，片剂样品近红外光谱的变化与包衣厚度相关。他们进一步考察了NIR-AOTF在片剂包衣过程监控中的应用。在用乙基纤维素（EC）或羟丙基纤维素（HPMC）进行包衣的过程中，按一定的时间间隔取样，测定片剂样品的近红外光谱。采用二阶导数变换和多元散射校正2种方法处理光谱，然后用主成分分析建立计算包衣厚度的校正模型。由于NIR-AOTF具有非破坏性，可以进一步测定样品的溶出度，考察包衣厚度与溶出度的相关性，从而更好地控制包衣制剂的质量。
为控制药物活性成分的释放，研究人员正在研究一种以包衣技术为核心的制剂新工艺，即在缓释药物片心外面包一层含有快速释放药物的包衣。这需要对外层包衣中药物活性成分进行快速、非破坏性的定量分析，NIR-AOTF则可对这种高精度要求的包衣过程进行监控。 2.2.3 片剂生产过程控制 屈凌波等[10]比较NIR-AOTF与HPLC和卡费法对头孢片剂存在形式和生产中间体的测定，结果令人满意。国外也有报道，将NIR-AOTF用于抗生素片剂的生产控制，以及NIR-AOTF结合化学计量学方法对抗菌素头孢呋肟酯片剂的生产进行全过程监测。他们用对原始光谱数据的判别分析、对主成分分析、得分判别分析和聚类分析3种方法分别鉴别了头孢呋肟酯的原料药、颗粒、片心和片剂，结果较好；并用多元线性回归和偏zui小二乘法对此化合物的含量和含水量进行定量分析，也取得了满意的结果。
2.3 在中药材生产过程中的应用
中药鉴别是保证中药质量的重要环节，传统的中药鉴别方法主要有性状鉴别、显微鉴别和理化鉴别等，但对一些亲缘关系较近的品种和伪品很难获得准确的鉴别结果。目前将NIR-AOFT用于黄芪、当归、人参等药材地道性的鉴别研究，准确率达100 ％。研究人员还建立了NIR-AOTF结合偏zui小二乘法测定牛膝中蜕皮甾酮含量的方法，样品的预测值和真实值之间的相关系数为0.948 9。此法的建立为近红外漫反射光谱技术用于中药有效成分的定量分析提供了可能。以红参提取液的浓缩过程为例，用标准正态变量法和一阶导数预处理光谱，建立近红外光谱与浓度参考值之间的校正模型。此模型能实时测得红参醇提取液浓缩过程中浓缩液的乙醇和人参总皂苷的浓度，在线反映了浓缩过程的状态，为中药制药过程的质量控制提供了新方法。觅译铜等[11]将NIR-AOTF与模糊神经网络相结合，以参麦注射液为例，研究了此分析方法用于快速检测与评价中药产品质量类别的效果。
3 存在的不足
近红外用于在线检测需要建立测量模型，建模需要标准样品和相关的一级数据。模型的准确性受定标样品的选择、制备、操作技术和计算机化学计量软件的影响。如遇生产工艺调整、产品质量和性能指标发生变化，近红外模型则需要维护，否则模型对样品的测试误差偏大控制可能出现失误。此外，近红外仪器价格较贵，对于偶然做一两次分析或分散性样品的分析不太适用。
4 展望
随着近红外光谱仪技术的不断提高和化学计量学的发展，近红外光谱在制药过程中的应用全面展开，有关近红外光谱的研究及应用迅速增加，成为发展zui快、zui引人注目的一门独立的分析技术。它在制药过程控制中的应用愈加广泛，发达国家已将近红外方法使用在质量控制、品质分析或在线分析中，作为快速、无损、绿色、环保的分析手段。来自美国航天技术的AOTF近红外光谱技术倍受人们注目和青睐，其独有的光学分光系统和强大的光谱采集软件及化学计量学软件，使分析技术更加准确、快速，并可进行微量、痕量分析，在液体制剂生产、无菌监控、光学异构体拆分等方面有着光明的前景。
参考文献
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