揭示软骨细胞向成骨细胞转分化在骨组织形成中的作用

　　细胞分化是一种得到广泛研究的现象，它是形成包括胎儿生长和骨折愈合在内的所有发育过程的基础。最近的一系列研究表明在骨组织形成过程中软骨细胞向成骨细胞转分化（chondrocyte-to-osteoblast transdifferentiation）发挥着新的作用。软骨细胞向成骨细胞转分化也被称作软骨内骨化（endochondral ossification）。

　　虽然转分化不是一种新现象，而且当成熟细胞从一种分化表型转换为另一种表型时，它就会发生，但是新数据鉴定出骨折愈合期间软骨细胞（软骨）向成骨细胞（骨）转分化的三种模型。在一项新的研究中，来自美国退伍军人事务部洛马琳达医疗保健系统（Veterans Affairs Loma Linda Healthcare System）的Patrick Aghajanian和Subburaman Mohan分析了这三种新出现的模型并对它们进行了分类，以便更好地理解骨骼构建的过程。这些新知识将允许再生医学领域的生物工程师们能够加快对骨修复的分子理解。相关研究结果近期 发表在Bone Research期刊上，论文标题为“The art of building bone: emerging role of chondrocyte-to-osteoblast transdifferentiation in endochondral ossification”。

　　图片来自Bone Research, doi:10.1038/s41413-018-0021-z。

　　在典型的细胞分化过程中，细胞经编程后向产生特定细胞谱系迈进，直至它们达到终末分化和凋亡的终点。转分化并不遵循一种事先编程好的途径，而是直接从一种成熟的表型转换为另一种成熟的表型。在评估新发现的软骨细胞向成骨细胞转分化机制之前，这两名作者 首先回顾了软骨内骨化的传统机制。

　　利用骨替换软骨的典型过程分为初级过程和次级过程，开始于快速增殖的分泌胶原蛋白基质的未成熟软骨细胞的模板的形成。在初级过程中，软骨细胞经历分化而形成骨基质，从而促进骨形成细胞（即间充质基质细胞）进入这个过程并且在胚胎发生过程中分化成成骨细 胞/骨细胞，而软骨细胞本身变得肥大并经历凋亡。次级过程类似地发挥作用但是在出生后发生。在这个次级过程中，未成熟的软骨细胞变得肥大并经历凋亡，而且血管系统侵入骨组织，并运送骨髓间充质干细胞和破骨细胞前体细胞（osteoclast precursor）以便在骨组 织中心启动骨形成并且向外周延伸。

　　软骨内骨化过程也参与自然的骨折愈合过程。这两名作者对骨形成模型（包括经典途径和转分化途径）进行了分类：

　　（1）软骨内骨化---一种经典途径；间充质干细胞分化成软骨形成细胞（chondrogenic cell）、脂肪形成细胞（adipogenic cell）或骨原细胞（osteogenic cell），随后在骨形成期间发生终末分化。

　　（2）膜内成骨（intramembranous ossification）也在经典的骨形成（在颅骨、下颌骨和锁骨中形成扁平骨）期间发挥着重要的作用，而且分化的间充质干细胞直接形成骨膜（periosteum）。

　　（3）软骨细胞到骨祖细胞模型（chondrocyte to osteogenic precursor model）---在骨快速生长过程中产生干细胞和成骨细胞的机制。这种模型似乎是干骺端（metaphyseal, 长骨的狭窄部分）生长特异性的，而且在胚胎阶段，这种生长在大多数部位的初级骨化 （primary ossification）中发生，但是能够延长到出生后。

　　（4）去分化到再分化（dedifferentiation to redifferentiation）---软骨-成骨转分化的另一种观点：软骨细胞经历肥大后要么经历凋亡，要么去分化为成骨细胞并进一步分化为骨细胞。这种模型在胚胎发育和出生后发育期间以及在骨折愈合期间发生。尽管这种机制 得到研究的支持，但还需开展进一步的实验解释来验证它。

　　（5）直接转分化（direct transdifferentiation）---出生后次级骨化（secondary ossification）发生的方法：软骨细胞成熟并变得肥大，但不会进入凋亡，而是直接分化为成骨细胞和骨细胞。这种模型得到体外和体内实验研究的支持。

　　尽管软骨细胞向成骨细胞转分化的确切原因仍然是不清楚的，但是调节因子是这种转化所必需的。比如，Runx2基因是成骨命运的主要调节因子，能够将脂肪细胞（adipocyte）、原代骨骼肌成肌细胞（primary skeletal myoblast）、成牙本质细胞（odontoblast）和血 管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell）转分化为成骨细胞类型。还需在动物模型中开展研究以便验证在软骨细胞向成骨细胞转分化期间在体外研究中鉴定的各种信号转导途径作出的贡献。

　　这两名作者指出理解在软骨内骨化过程中的软骨细胞向成骨细胞转分化的分子基础在临床上具有重要的意义，这是因为：

　　（1）当前用于非愈合性骨折（non-union fraction）的疗法涉及利用源自患者的间充质干细胞促进骨折部位处的骨直接形成，但是这些策略是没有疗效的而且可能是成本高昂的。直接将软骨细胞转化为成骨细胞的分子事件可能会导致让非愈合性骨折愈合的新治疗策略。

　　（2）能够开发出新的策略来操纵在骨软骨骨化（osteochondral ossification）期间控制软骨细胞向成骨细胞转分化的信号，从而为治疗关节损伤和疾病提供治疗上的益处。

　　（3）如果如预测的那样，软骨细胞在骨骼生长过程中成为成骨细胞和其他的骨形成过程的一种重要来源，那么研究转分化的机制将为骨质疏松症等骨消耗性疾病开发合成代谢疗法提供令人兴奋的新策略。

　　未来的创新实验研究可能会探究软骨组织对新骨形成的贡献，而且在骨组织工程中有巨大的潜力开发出新的治疗策略来促进骨折愈合和减少各种成骨疾病的进展。对软骨细胞向成骨细胞转分化的研究仍处于早期阶段，而且可能会潜在地解决骨骼研究中几个尚未解决的相 互矛盾的问题。